알츠하이머병의 원인은 단순했다. 망가진 단백질은 엉킴과 덩어리로 응집된다. 이 덩어리는 뉴런을 압도한다. 뉴런은 기능을 잃고 결국 죽고, 이는 알츠하이머병의 특징인 인지 장애로 이어진다.그러나 이 중심 교리는 이야기의 일부일 뿐이다.

 

이번 달에 두 가지 연구가 정신 낭비 장애를 이해하는 데 약간 다른 접근 방식을 취하여 범위를 넓혔다. 독일 프라이부르크 대학교(University of Freiburg)의 멜라니 마이어-루에만(Melanie Meyer-Luehmann)은 박사가 이끄는 한 연구에서, 놀랍게도 아밀로이드 단백질 덩어리 소교세포와의 전쟁에서 오랫동안 생각해 온 동맹이 영향을 받지 않은 뇌 영역에 독성 단백질의 확산을 촉진할 수 있음을 발견했다. 생쥐에서 미세아교세포는 건강한 기증자 세포에 아밀로이드 플라크를 "씨딩"하여 이전에 영향을 받지 않은 지역으로 들불과 같은 덩어리를 퍼뜨렸다.

 

또 다른 연구에서는 아밀로이드 가설을 완전히 폐기했다. FDA 승인 치료법의 데이터베이스를 샅샅이 뒤진 Gladstone Institutes의 Yadong Huang 박사팀은 페트리 접시에서 쥐와 인간 세포에서 알츠하이머 증상을 역전시키는 수십 년 된 약물을 우연히 발견했다. 정기적으로 약을 복용하는 65세 이상의 사람들의 건강 데이터를 마이닝하여 팀은 이 인구가 알츠하이머 진단을 받을 가능성이 최대 75% 낮다는 것을 발견했다.

 

반전? 부메타니드라는 약물은 몸을 탈수시키는 강력한 "물약"이다. 겉보기에는 아밀로이드 플라크와 관련이 없는 것 같다. 그러나 알츠하이머에 걸리기 쉬운 유전자 조작 쥐에서 이 약물은 플라크의 크기를 줄이고 뇌 기능을 개선했다.

 

Huang 교수는 STAT 뉴스와의 인터뷰에서 "알츠하이머병 환자에게는 플라크 외에도 많은 세포 및 분자 변화가 있지만 우리는 일반적으로 이에 대해 이야기하지 않는다"고 말했다.

현재 연구는 쥐나 인간 세포에만 있다. 둘 다 아밀로이드 단백질이 범인이라는 중심 교리에 이의를 제기하지 않는다. 그러나 그들은 또한 알츠하이머에 대한 더 넓은 시각을 갖는 최근의 르네상스에 합류했다.

 

때가 되었다. 90년대 초반부터 알츠하이머병에 대한 약물 개발은 종종 "꿈의 묘지"라고 불려왔으며, 초기에 동물 모델에서 유망한 약물이 환자에게 테스트되었을 때 충돌하고 화상을 입었다.

 

우리의 견해를 확장함으로써 "나는 이것이 우리가 적절하게 조사되지 않은 경로의 레퍼토리를 가리키는 것으로 훨씬 더 많이 볼 것이다."라고 두 연구에 참여하지 않은 네바다 라스베이거스 대학의 제프리 커밍(Jeffrey Cumming) 박사가 말했다.

 

아밀로이드 수수께끼

알츠하이머는 치료법이 없다. 그러나 우리는 그것이 뇌에 어떤 영향을 미치는지에 대한 힌트를 가지고 있다.

알츠하이머에 걸리도록 유전자 조작된 쥐를 연구함으로써 과학자들은 세포 외부에 점점 더 축적되는 아밀로이드 단백질 덩어리를 발견했다. 다른 단백질인 타우를 가진 뉴런 내부에서도 비슷한 과정이 일어난다. 그들은 함께 신경 세포의 폐기물 처리 시스템을 압도한다 여름이 되면 악취가 나기 시작하는 가득 찬 쓰레기통처럼 이 단백질 덩어리는 결국 뉴런의 오작동으로 이어지는 독성 환경을 만든다.

 

그런데 그 단순한 이야기가 이상해진다. 우선, 아밀로이드 단백질 덩어리는 바이러스처럼 퍼지는 경향이 있다. 많은 경우에 세포의 Google 지도 방향으로 탐색하는 것처럼 서로 다른 뇌 영역을 감염시키면서 거칠지만 유사한 궤적을 따른다. 또 다른 예로, 단순히 아밀로이드 덩어리의 양을 줄이는 것을 목표로 하는 치료는 대부분 실패했다. 한 가지 예외? 올 여름 FDA 승인을 받은 바이오젠의 아두헬름(Aduhelm)은 덩어리를 제거했지만 환자의 인지에는 미미한 영향을 미쳤다.

 

분명히 뭔가 가 빠져 있다.

 

소교세포에 들어가다

우리 몸의 다른 부분과 마찬가지로 뇌는 탁월한 면역 체계를 가지고 있다. 가장 중요한 것은 일반적으로 휴면 상태에 있지만 박테리아, 바이러스 또는 얽힌 단백질 덩어리와 같은 침입자를 감지하면 활성화되는 미세아교세포이다.

일단 활성화되면, 무거운 몸체와 샛별처럼 몸 전체에 수축된 가지를 가진 이 세포가 장벽으로 연결된다. 철조망처럼 장벽은 아밀로이드 플라크가 소교세포를 삼킬 때 뇌를 가로질러 퍼지는 것을 제한한다.

 

"이러한 세포 방어 과정은 아밀로이드 단백질을 조절하는 데 있어 소교세포를 아마도 가장 중요한 세포 유형으로 선정했다."고 Yun Chen과 연구에 참여하지 않은 세인트루이스의 워싱턴 의과대학의 마르코 콜로나(Marco Colonna) 박사는 말했다.

 

그러나 Meyer-Luehmann의 새로운 연구에서 알 수 있듯이 그들은 어두운 면을 가지고 있다. 여기에서 팀은 알츠하이머에 더 취약하도록 유전적으로 조작된 어린 쥐의 뇌에 건강한 배아 신경 세포를 이식했다. 이식한 지 한 달 만에 새로 이식된 건강한 조직에서 아밀로이드 플라크의 징후가 나타나기 시작했다. 이 예금은 시간이 지남에 따라 증가했다.

 

하지만 왜? 더 깊이 파고들면 팀은 범인이 소교세포라는 것을 발견했다. 이 세포는 배고프다. 그들은 뇌를 보호하기 위해 환경에 독성이 있는 것은 무엇이든 기꺼이 씹고 트림할 것이다. 엄청난 추수 감사절 저녁 식사 후와 같이 그들은 압도될 때까지이다. 아밀로이드 식품을 완전히 "소화"하지 않으면 세포는 독성 단백질을 "씨딩"하기 위해 다른 뇌 영역으로 이동할 수 있다.

현재, 저자들은 소교세포가 바이러스 운반체처럼 뇌를 가로질러 아밀로이드를 퍼뜨리는 원인이 무엇인지 아직 이해하지 못하고 있다. 그 중 일부는 세포의 어두운 면을 활성화시키는 신비한 2차 신호를 제공하는 이식으로 인한 외상 때문일 수 있다.

 

분명한 것은 대중적인 믿음과 달리 미세아교세포는 보호 장치만 있는 것이 아니라는 것이다. 대신, 그들은 이중 에이전트 역할을 합니다. IRF8이 핵심인 것 같다. 단백질을 유전적으로 삭제하면 아밀로이드 종자의 확산이 억제되는 동시에 미세아교세포가 기존 덩어리를 삼킬 수 있는 능력이 유지된다.

 

Chen과 Colonna는 "[저자들은] 미세아교세포의 불가사의한 면을 드러냈다."라고 말했다.

현재로서는 알츠하이머 병이 진행됨에 따라 뇌의 방어 시스템이 우리를 얼마나 이중으로 가로지르는지 누구도 추측할 수 없다. 그러나 저자들은 그들이 아밀로이드 플라크와 싸우는 양면성인 이유를 이해할 수 있다면 그들의 어두운 면을 막으면서 플라크를 먹는 능력을 강화할 수 있다고 말했다.

 

패러다임의 전환?

또 다른 연구에서 Huang과 동료들은 알츠하이머 병의 다른 잠재적인 유전적 파괴를 찾는 동안 아밀로이드 이야기를 뒤집지는 않았지만 빅 데이터 접근 방식을 취했다. 알츠하이머의 가장 큰 위험 요인 중 하나는 APOE4라는 유전자이다. 두 개의 유전자 사본을 가진 사람은 평균적인 조보다 장애에 걸릴 위험이 10배 높으며, 한 유전자 치료 시험은 유전적 수정을 찾고 있다.

 

Huang의 팀은 약물로 APOE4를 중화하기로 결정했다. 그들의 특별한 소스는 약물 용도 변경이다. 기존 FDA 승인 약물을 검색하여 해당 약물이 원래 질병을 위해 만들어지지 않은 경우에도 알츠하이머를 어떤 식으로든 도울 수 있는지 확인한다.

 

그들은 먼저 APOE4가 세포의 유전자 발현 패턴을 어떻게 변화시키는지 조사한 다음 돌연변이를 가지고 있지 않은 사람들과 이를 비교했다. 그들은 다음으로 1,300개 이상의 약물 데이터 뱅크를 활용하여 유전 패턴을 정상적이고 건강한 상태로 복원할 후보를 식별했다.

 

결과? 부메타니드는 1980년대에 FDA 승인을 받은 강력한 물약이다. 두 개의 APOE4 사본을 갖도록 유전자 조작된 노화된 쥐(인간 나이로 약 60세)에 투여했을 때 이 약물은 기억력 및 인지 테스트에서 성능을 증가시켰다. 또 다른 실험에서 이 약물은 두 가지 유전적 소인이 있는 쥐의 아밀로이드 덩어리 감소를 포함하여 알츠하이머 증상을 개선했다.

 

부메타나이드가 간질 및 기타 뇌 장애에 대해 라벨 외 사용되었지만 알츠하이머에 대한 새로운(그리고 약간 기이한) 옵션이다. 그것은 생쥐 모델에서 아밀로이드 플라크를 제거하는데, 과학자들은 아직 알지 못하지만 완전히 예상치 못한 방식으로 아밀로이드 가설을 활용하는 효과가 있음을 시사한다.

 

함께, 두 연구는 다르지만 수렴되는 접근 방식을 보여준다. 하나는 생물학적 이론으로 시작하여 알츠하이머에 대한 뇌의 반응을 분석하고 새로운 치료법으로 이어질 수 있는 뉴런 이외의 세포를 찾는다. 다른 하나는 컴퓨터 화면을 사용하여 이미 가지고 있는 약물을 사용하여 이전에 무시된 후보를 찾는 동시에 실험실에서 테스트할 새로운 가설을 생성하는 것이다.

 

현재로서는 이러한 결과가 남성이 아닌 생쥐에 있으며 많은 약물이 그 격차를 메우는 데 실패했다. 그러나 점점 더 분명해지는 것은 알츠하이머가 머리가 여러 개 달린 짐승이라는 것이다.

Huang 교수는 “이러한 결과는 알츠하이머를 치료하기 위해서는 하나 또는 두 가지가 아니라 질병과 관련된 여러 유전자와 여러 경로를 표적으로 삼아야 한다는 것을 시사한다”고 말했다.