알츠하이머병의 원인은 복잡하고 불가사의하다. 알츠하이머병은 뇌 조직에 각각 불용성 아밀로이드 및 타우 단백질로 구성된 플라크 및 엉킴의 축적을 특징으로 하며, 수십 년 동안 플라크가 범인이라고 널리 믿어졌다.

제약 회사는 플라크를 제거하거나 축적을 방지하는 수백 가지 약물을 개발했지만 이들 중 많은 약물이 생쥐에서 알츠하이머와 유사한 증상을 완화하지만 인간 임상 시험에서 항상 실패하거나 약간의 효과만 나타낸다. 이러한 실패로 인해 연구자들은 염증, 면역 체계 기능 장애 및 대사 기능 장애를 포함한 다른 가능한 원인을 조사하게 되었다. 보다 최근에는 "점프 유전자"가 역할을 할 수 있다는 증거가 나타났다.

점프 유전자

"점핑 유전자"(공식적으로 전이 요소 또는 트랜스포손으로 알려짐)는 게놈의 한 위치에서 다른 위치로 이동할 수 있는 DNA 서열이다. 그들은 고대 레트로바이러스의 잔해를 포함하여 다양한 형태로 존재하며 인간 게놈의 약 45%를 구성한다. 활성화되면 이 유전적 "암흑 물질"의 움직임이 염색체를 삭제, 복제 또는 재배열하고 유전자 활동을 변경할 수 있다.

2018년 타우 단백질이 인간 뇌의 점핑 유전자를 활성화한다는 발견은 DNA 전이가 알츠하이머병에 기여할 수 있다는 아이디어에 대한 관심을 불러일으켰다. 그 이후로 점프 유전자가 알츠하이머 병에 기여한다는 더 많은 증거가 나타났다. 예를 들어, 레트로바이러스 유형의 점핑 유전자는 건강한 대조군의 조직보다 알츠하이머병 환자의 사후 인간 뇌 조직에서 더 풍부하며, 이러한 동일한 점핑 유전자는 초파리의 신경 세포 사멸을 촉진한다.

2022년에 발표된 25명의 환자에 대한 소규모 연구에 따르면 알츠하이머병의 발병에 앞서 1,790개의 서로 다른 레트로바이러스 점핑 유전자의 활동이 증가하거나 감소하는 트랜스포존 "폭풍"이 선행된다. 생쥐에서 이러한 점핑 유전자는 면역 체계 수용체를 활성화하여 신경 세포 퇴화를 유발한. 다른 연구에서는 정상적인 뇌 발달 동안 이러한 내인성 레트로바이러스의 활성화가 염증 반응을 유도하고 타우 단백질이 마우스 뇌에서 점핑 유전자 활성화를 가속화한다는 것을 보여준다.

알츠하이머의 새로운 모델

이러한 연구 결과와 다른 연구 결과로 인해 연구자들은 점프 유전자가 알츠하이머병에 어떻게 기여할 수 있는지에 대한 예비 모델을 제안했다.

이미지 출처: TH Evering 외, Trends Neurosci, 2022

이 모델에 따르면 독성 타우 단백질의 응집은 점핑 유전자 활동을 변경하여 염증 반응을 유발하는 단백질 합성을 유도한다. 뇌의 면역 세포인 미세아교세포는 염증을 촉진하고 시냅스 기능을 방해하는 화학 물질을 방출하여 이에 반응하여 신경 세포 퇴화 및 사망을 유발할 수 있다.

이것은 대답하는 것보다 더 많은 질문을 제기하는 새로운 연구 영역이다. 그러나 단일 세포 전사체학(single-cell transcriptomics)과 같은 새로운 기술의 가용성은 이제 연구자들이 점점 더 상세한 분석을 수행할 수 있게 해주고 뇌의 어떤 점핑 유전자가 변경되고 어떤 영역 또는 세포 집단에서 변경되는지 정확히 식별하는 데 도움이 될 것이다.

향후 작업은 알츠하이머 및 기타 질병의 신경 퇴화 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공할 수 있다. 또한 이러한 조건에 대한 바이오마커와 치료를 위한 새로운 약물 표적을 식별할 수 있다.