낫적혈구병은 쇠약해지고 있다. 잘못된 유전 암호로 인해 적혈구가 둥글고 통통하다가 혈관을 긁고 뚫는 들쭉날쭉한 괴물로 변한다. 시간이 지남에 따라 증상이 축적되어 결국 간, 심장 및 신장과 같은 주요 장기를 손상시킨다.

이 질병은 유전자 편집이 등장하기 전까지는 치료할 수 없었다.

 

2020년에는 CRISPR을 사용한 획기적인 기술이 최소 반년 동안 6명의 환자의 질병 증상을 개선했다. 힘든 여정이었다. 과학자들은 결함이 있는 혈액 줄기 세포를 제거하고 유전자 스위치를 비활성화하여 다시 건강하게 만들었다. 그런 다음 환자들은 병에 걸린 세포를 제거하고 조작된 세포 이식을 위한 공간을 만들기 위해 많은 양의 화학 요법을 받았다. 이야기는 해피엔딩으로 끝났다. 편집된 세포를 주입한 후 한 십대는 고통 없이 친구들과 수영을 하고 어린 시절의 삶을 즐길 수 있었다.

그러나 이 특별한 이벤트의 결말은 모든 사람이 사용할 수 없다. 삶을 변화시키고 효과적이기는 하지만 "체외"(체외) 절차는 운이 좋은 소수에게만 도움이 될 수 있다. 힘들고 복잡하며 비용이 많이 든다.

 

대중에게 유사한 치료를 제공할 수 있을까?

새로운 연구에 따르면 대답은 잠정적 예이다. 펜실베이니아 대학의 한 팀은 유전자 편집 도구를 나노 크기의 지방 덩어리에 탑재하여 생쥐의 골수 내부에 있는 결함 있는 혈액 세포를 직접 재프로그래밍하는 단일 샷을 만들었다.

유사한 전략을 사용하여 그들은 또한 독성 화학 요법 없이 기존의 병든 세포를 죽이는 영리한 방법을 설계했다.

연구에 참여하지 않은 서던 캘리포니아 대학의 폴라 캐논 박사는 "정말로 나를 놀라게 한 것은 그것이 얼마나 효율적인 지였다"고 말했다.

 

바로 골수

유전적 혈액 장애는 잔인하다. 낫적혈구병은 제쳐두고 베타-지중해빈혈과 같은 다른 질병은 적혈구가 산소를 운반하는 능력을 감소시켜 심각한 빈혈, 쇠약 및 혈전 발생 위험 증가를 초래한다.

모든 혈액 세포는 골수 내부의 줄기 세포 둥지에서 유래한다. 조혈모세포라고 불리는 이 기병들은 문자 그대로 우리에게 혈액을 공급할 뿐만 아니라 면역 체계를 위한 세포군을 구축하기 위해 일생 동안 분열한다.

혈액 장애를 해결하기 위한 고전적인 접근 방식은 병에 걸린 세포를 건강한 기증자 세포로 완전히 교체하는 골수 이식이다. 불행히도 적합한 기증자를 찾는 것은 복권에 당첨되는 것과 같다. 가족 구성원조차도 잠재적으로 생명을 위협하는 거부 반응을 최소화할 수 있는 면역 프로필이 없을 수 있다.

 

CRISPR 덕분에 요즘 환자들은 유전자 치료라는 또 다른 옵션을 갖게 되었다. 여기에서 환자의 줄기 세포는 골수에서 제거되고 유전자 오류를 수정하기 위해 편집된다. 다음 단계는 화학 요법이나 방사선을 사용하여 환자의 줄기 세포를 제거하고 유전자 조작 줄기 세포를 위한 공간을 만드는 "컨디셔닝"이다. 그것은 힘든 절차이며 잠재적으로 불임이나 DNA 손상으로 인한 암과 같은 끔찍한 부작용이 있다.

유전자 치료가 효과가 있다는 것은 의심의 여지가 없다. 팔에 한 번의 잽으로 단순화할 수 있을까?

 

기름진 해결책

팀의 영감은 코로나19 백신에서 나왔다.

이 기술의 핵심에는 지질 나노 입자라고 불리는 작은 지방 방울이 있다. 그들은 세포가 단백질을 만들도록 지시하는 메신저 RNA(mRNA)를 캡슐화한다. 내부 mRNA "채우기"를 전환함으로써 광범위하고 다양한 유전 물질을 캡슐화하는 것이 가능하다. 체내에 들어가면 충전물이 흘러나와 세포가 그 단백질을 만들도록 유도한다. 예를 들어 코로나19 백신의 스파이크 단백질이나 혈액 장애를 치료하기 위한 돌연변이 단백질의 일반 버전이다.

그렇게 쉽지 않다. 목표는 지방 덩어리가 골수에 일직선을 이루는 것이지만 자연스럽게 간 내부에 축적된다. 이 문제를 해결하기 위해 팀은 혈액 줄기 세포를 위한 유도 장치로 나노 입자 표면에 항-CD117이라는 추가 단백질을 추가했다.

 

첫 번째 개념 증명으로 팀은 어둠 속에서 밝게 빛나는 단백질을 암호화하는 mRNA를 지질 볼에 로드했다. 그런 다음 그들은 나노볼이 있는 페트리 접시에 생쥐의 혈액 줄기 세포와 전체 골수를 적셨다. 예상대로, 외부 단백질 장식이 없는 지질 나노입자와 비교했을 때 공은 표적으로 돌진하고 mRNA 함량을 방출하여 세포가 어둠 속에서 빛나게 했다.

그러나 진짜 시험은 살아 있는 숙주에 있었다. 연구팀은 특정 유형의 유전자 편집 결과를 "보고"하기 위해 유전적으로 편집된 쥐에 나노 입자를 주입했다. 기본적으로 작동하면 세포가 밝은 빨간색으로 빛날 것이다. 일부 얼룩은 간장에 자리 잡았지만 많은 얼룩이 골수에 자리 잡고 화물을 방출했다. 전반적으로 혈액 줄기세포의 50% 이상이 붉게 변했다.

인상적이지 않을 수도 있지만 팀에 따르면 편집 수준은 여러 유형의 혈액 질환을 치료하기에 충분하다.

 

쉬운 이별

건강한 세포를 위한 공간을 만들기 위해 골수를 조절하는 것은 치료의 필수 부분이다. 다음 단계로 팀은 디자이너 나노 입자로 화학 요법의 대안을 테스트했다.

세포는 자연적으로 죽는다. 아폽토시스(apoptosis)라고 하는 이 과정은 부드러운 "잎이 떨어지는 것"을 의미하는 그리스어로 손상된 세포를 퇴화시켜 신체를 건강하게 유지한다. 폽토시스는 여러 단백질 트리거 및 억제제가 있는 엄격하게 규제되는 과정이다.

여기에서 과학자들은 세포 사멸의 원인을 발견하고 유전 코드를 나노 입자 내부의 mRNA로 압축했다. 본질적으로 "자기 파괴"버튼이다. 생쥐에 주사한 지 6일 후, 이 치료는 혈액 줄기 세포의 일부를 제거했다. 완전하지는 않지만 이 수준은 일부 혈액 장애를 교정하는 데 필요한 컨디셔닝 수준과 동등하다.

 

골수에 있는 혈액 줄기 세포의 "일부만을 대체하는" 유전자 조작 세포는 "많은 질병에 상당한 이점을 제공할 수 있다.”고 연구에 참여하지 않은 이탈리아 Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico의 사무엘레 파라리와 루이지 날디니 박사가 말했다. 유전자 요법은 혈액 장애에 대한 "게임 변경"이 될 수 있다고 그들은 말했다.

 

패러다임 변화

이 연구는 혈액 질환에 대한 단일 잽을 추구한 최초의 연구가 아니다.

4월 초에 또 다른 팀은 CRISPR 편집자를 낫적혈구병이 있는 쥐에게 보내기 위해 질병 유발 유전자가 제거된 바이러스 매개체를 사용했다. 평균적으로 손상된 세포의 43%가 건강한 세포로 교체되었다. 단점? 바이러스 운반체는 효과적이지만 때때로 면역 반응의 위험을 증가시켜 과학자들이 대체 전달 수단으로 지방 나노 입자를 연구하도록 유도한다.

 

주요 질문은 작동할까?

현재 유일한 답은 겸상적혈구병을 앓고 있는 4명의 사람에게서 분리한 세포를 사용한 실험에서 나온다. 나노 입자의 "충진"을 조정함으로써 팀은 겸상적혈구 돌연변이의 원인을 표적으로 하는 CRISPR 염기 편집 시스템(하나의 유전 문자를 다른 문자로 교환)을 설계했다. 이 치료법은 둥글고 건강한 적혈구를 증폭시키고 병든 적혈구를 낮추어 치료받은 세포가 거의 완벽한 수준의 건강한 단백질을 갖도록 했다.

연구에 참여하지 않은 워싱턴 대학의 한스 피터 키엠(Hans-Peter Kiem) 박사에게 그 결과는 "매우 흥미롭고 흥미진진하다."

 

연구팀은 겸상적혈구병 생쥐 모델에서 이러한 나노 입자를 테스트하기 위해 노력하고 있다. 그동안 많은 잠재적 걸림돌을 해결해야 한다.

첫 번째는 복용량과 안전성이다. 귀소 단백질에도 불구하고 막대한 양의 치료가 간에서 끝나기 때문에 고용량으로 장기를 손상시킬 수 있다.

또 다른 우려는 지방 덩어리가 동일한 단백질 표적을 가진 다른 조직으로 이동할 수 있다는 점에서 특이성이다. 그런 다음 조작된 이식편이 얼마나 잘 받아들여질지, 잠재적으로 체내에서 어떻게 돌연변이를 일으키거나 진화할지에 대한 질문이 있다.

즉, 사람들은 낙관적이다. 연구에 참여하지 않은 MIT의 다니엘 앤더슨 박사는 "시간이 더 걸리겠지만" "이러한 유형의 접근 방식이 인간 치료로 이어질 것이라고 확신한다."고 말했다.

 

이미지 제공: Narupon Promvichai / Pixabay