세계에서 가장 큰 사망원인인 심장 질환의 주요 원인 중 하나인 영구 수정 프로그램이 있다면 어떨까? 심장병은 매년 전 세계적으로 전체 사망의 약 16%를 차지한다. 또한 미국 경제에 연간 약 2,190억 달러의 비용이 든다.
심장병 발병의 주요 요인 중 하나는 혈류의 높은 콜레스테롤 수치이다. 그렇기 때문에 전 세계적으로 2억 명이 넘는 사람들이 콜레스테롤 수치를 낮추는 주요 약물인 스타틴을 정기적으로 복용하고 있다. 이러한 약물은 효과가 입증되었지만 지속적인 사용이 필요하고 부작용이 발생할 수 있다.
이제 그 어느 때보다 솔루션에 가까워졌다.
과학자들은 PCSK9라는 단백질을 암호화하는 유전자가 혈류의 콜레스테롤 수치를 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 오랫동안 알고 있었다. 이달 초 PCSK9 유전자를 끌 수 있는 혁신적인 새로운 CRISPR 기반 치료법이 첫 인간 실험을 시작했다. 이 흥미로운 새로운 치료법이 인간의 건강과 장수에 어떤 의미가 있는지 설명하고 인간의 유전자 편집에 대한 이 새로운 접근 방식의 더 넓은 잠재력을 조사해 본다.
PCSK9과 심장 건강
심장 건강에서 PCSK9의 역할은 2000년대 중반 텍사스 대학교 사우스웨스턴 메디컬 센터의 연구원들의 선구적인 연구에 의해 처음 확립되었다. 그들은 단백질 생산을 억제하는 PCSK9 유전자에 돌연변이가 있는 사람들이 "나쁜" 콜레스테롤로 알려진 저밀도 지단백질(LDL) 수치가 현저히 낮다는 것을 발견했다.
PCSK9 수치가 콜레스테롤 수치에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 그 단백질은 혈류에서 나쁜 콜레스테롤을 걸러내는 역할을 하는 간에서 LDL 수용체의 재활용을 방해하기 때문이다. 높은 수준의 PCSK9는 전체 수용체 수를 감소시키고 콜레스테롤 수준을 증가시킨다.
그리고 이 단일 단백질의 영향은 엄청나다. 후속 연구에서 UT 사우스웨스턴 연구원들은 PCSK9 유전자의 돌연변이가 LDL 수치를 15%에서 28%까지 감소시키고 심장 질환의 위험을 47%에서 88%까지 낮추는 것과 관련이 있음을 발견했다.
이것은 이 골치 아픈 단백질을 표적으로 삼을 수 있는 약물을 찾기 위한 출동을 촉발했다. 그러나 표면에 작은 분자가 결합하여 기능을 방해할 수 있는 결합 부위가 부족하기 때문에 이는 어려운 일임이 입증되었다.
가능성을 보여준 한 가지 접근 방식은 단일 클론 항체를 사용하는 것이다. 특정 분자를 표적으로 삼을 수 있는 천연 항체의 실험실 성장 모방이다. PCSK9를 표적으로 하는 알리로쿠맙과 에볼로쿠맙이라는 FDA 승인 단클론항체 2종이 있으며, 둘 다 환자의 심혈관 사건 위험을 절반으로 줄인다.
그러나 이러한 약물은 복잡한 생산 과정으로 인해 스타틴보다 훨씬 비싸다. 시장에 출시된 첫 해 동안 처방을 받은 환자의 1/3만이 보험 거부 또는 높은 자기부담금으로 인해 실제로 치료를 받았다.
PCSK9의 CRISPR 편집 = 치료
하지만 PCSK9를 직접 다루지 않고 소스에서 차단하면 어떻게 될까?
UT 사우스웨스턴 연구원의 환자에게서 발견된 것과 유사한 PCSK9 유전자에 돌연변이를 도입할 수 있다면 심장병에 대한 저항성을 복제할 수 있어야 한다.
인간의 유전자 편집은 복잡하고 위험한 과정이다. CRISPR-Cas9 시스템의 출현은 게놈을 조정하는 우리의 능력에 혁명을 일으켰지만 정확도와 안전성 문제로 인해 의학에서의 적용 가능성이 제한되었다.
표준 Cas9 효소가 세포의 내부 복구 시스템에 의존하여 다시 꿰매기 전에 표적 부위에서 DNA의 두 가닥을 모두 절단하기 때문이다. 이 과정이 항상 완벽한 것은 아니며 DNA에 의도하지 않은 편집이 발생하여 효능을 감소시킬 뿐만 아니라 잠재적으로 유해한 돌연변이를 유발할 수 있다.
그러나 염기 편집으로 알려진 새로운 접근 방식은 하나의 DNA 가닥만 파괴하는 변형된 Cas9 효소를 사용하여 이 문제를 해결한다. 이것은 하나의 DNA 문자를 다른 문자로 변환할 수 있는 다른 효소에 접합된다. 이 접근 방식은 한 글자만 편집할 수 있지만 훨씬 더 정확하고 의료 응용 프로그램에 대한 중요한 약속을 만든다.
그리고 운이 좋게도, 세계에서 가장 큰 살인범을 담당하는 유전자가 간단한 한 글자 편집으로 꺼질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이와 같은 단일 점 돌연변이로 인한 질병은 비교적 드물기 때문에 이것은 큰 문제이다.
이로 인해 Verve Therapeutics라는 회사가 PCSK9를 인코딩하는 DNA의 한 글자를 바꾸는 기본 편집기를 설계하게 되었으며, 이는 본질적으로 유전자를 끈다. 작년에 그들은 네이처(Nature) 저널에 원숭이 간에 치료법을 주입했을 때 LDL 수치가 60% 감소했다고 보고했다.
인간의 첫 번째 테스트
이러한 유망한 결과에 따라 회사는 이제 임상 시험에 착수했으며 이달 초 뉴질랜드에서 온 자원 봉사자가 치료를 받은 첫 번째 사람이 되었다. 초기에 치료는 매우 높은 수준의 LDL을 유발하는 가족성 고콜레스테롤혈증이라는 유전 질환을 가진 40명에게 제공된다.
이 그룹에 집중하는 이유는 그들이 위험한 심장 질환의 위험이 높기 때문에 치료의 이점이 잠재적인 위험보다 커야 하기 때문이다. 그러나 희망은 궁극적으로 이 치료법이 심장병을 다루는 표준 접근법으로 출시될 수 있다는 것이다.
Verve의 CEO Sekar Kathiresan은 MIT Technology Review에 "이것이 효과가 있고 안전하다면 이것이 심장마비에 대한 해답이다. 이것이 치료법이다."라고 말했다.
치료에는 많은 것이 있다. 스타틴이나 단일클론항체와 달리 이론상 이것은 간세포에 영구적인 변화를 일으켜 PCSK9 생성을 막게 되므로 일회성 치료여야 한다. 이러한 편집 내용은 이전 셀 분할에 의해 생성되기 때문에 차세대 셀에도 전달되어야 한다. 이는 치료 비용이 비싸더라도 평생 비용이 대안에 비해 여전히 유리하다는 것을 의미해야 한다.
염기 편집 성분은 또한 mRNA 코로나19 백신에 사용된 것과 동일한 기술인 지질 나노입자로 간 세포에 전달된다. 대유행으로 인해 이러한 종류의 치료제를 제조하는 데 필요한 시설이 이미 확장되어 가격을 더욱 낮추는 데 도움이 될 것이다.
아직 초기 단계라는 점을 기억하는 것이 중요하며, 이러한 초기 시험에서 치료법이 성공적이더라도 회사가 규제 기관이 이를 중단 치료제로 승인하도록 설득할 만큼 충분한 안전성 데이터를 회사가 축적할 때까지는 몇 년이 걸릴 가능성이 높다. -고콜레스테롤.
그러나 이것이 세계에서 가장 큰 단일 살인마에 대한 영구적인 해결책으로 판명된다면 수십 년 동안 우리가 본 인간의 건강과 장수에 있어 가장 혁신적인 혁신 중 하나가 될 것이다.
최종 생각 및 미래 약속
이 소식은 심장병을 치료할 수 있는 가능성을 넘어 유전공학의 임상 적용에 있어 흥미로운 이정표이기도 하다.
현재의 염기 편집 기술은 질병을 유발하는 것으로 알려진 단일점 돌연변이의 약 60%를 다룰 수 있으며, 이러한 치료법이 치료할 수 있는 범위를 넓힐 수 있는 상당한 혁신을 겪고 있다.
Beam Therapeutics라는 또 다른 회사는 유전적 혈액 질환 겸상 적혈구 질환을 치료하기 위해 설계된 기본 편집기의 인간 실험을 막 시작하려고 한다. 그러나 기본 편집기를 사용하여 더 복잡한 문제를 해결하기 위해 여러 개의 단일 문자를 변경하는 치료법도 연구하고 있다.
Wave Life Sciences와 같은 회사는 염기 편집기를 사용하여 DNA가 아닌 RNA를 수정하는 실험을 하고 있다. 이를 통해 게놈에 대한 영구적인 변경이 아니라 유전자가 표현되는 방식에 일시적인 변화를 줄 수 있다.
가장 흥미롭게도 기본 편집을 처음 개발한 연구원인 MIT와 하버드의 Broad Institute의 David Liu는 혁신을 계속해 왔다. 2019년에 그와 그의 동료들은 네이처 저널에서 프라임 편집이라는 새로운 접근 방식을 개괄하여 잠재적 편집 범위를 극적으로 늘렸다.
염기 편집과 마찬가지로 이 기술은 단일 DNA 가닥만 절단하지만 개별 문자를 편집하는 것 외에도 전체 스트레치를 새로운 유전자 서열로 대체할 수도 있다. 연구팀은 원칙적으로 인간의 질병과 관련된 돌연변이를 최대 89%까지 교정할 수 있어야 한다고 예측한다.
이 분야의 혁신 속도를 감안할 때 이것이 유전 공학의 마지막 단어가 아닐 수도 있다.
실제로 모든 징후는 유전 질환이 완전히 치료될 수 있는 가까운 미래를 가리킨다.
