연구원들은 혁신적인 화학 면역 요법을 제공할 수 있는 암과 싸우는 나노 입자를 개발했다.

Nature Nanotechnology 저널에 발표된 새로운 연구에 따르면 피츠버그 대학의 연구원들은 화학 요법과 새로운 면역 요법을 동시에 제공하는 암과 싸우는 나노 입자를 개발했다.

면역 억제와 관련된 유전자를 침묵시키는 새로운 면역 요법은 화학 요법과 결합되어 나노 입자로 포장되었을 때 결장암 및 췌장암 생쥐 모델에서 종양을 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났다.

"우리 연구에는 두 가지 혁신적인 측면이 있다. 면역 요법과 화학 요법 약물의 선택적 전달에 매우 효과적인 새로운 치료 표적과 새로운 나노 캐리어의 발견이다."라고 수석 저자인 피트 약학대학의 약학 교수이자 UPMC 힐만 암 센터 연구원인 Song Li, M.D., Ph.D.는 말했다.

“이 연구는 중개성이 매우 높기 때문에 매우 기쁘다. 우리의 접근 방식이 환자에게 효과가 있는지는 아직 알 수 없지만, 우리의 발견은 많은 잠재력이 있음을 시사한다.”

화학 요법 약물 FuOXP와 Xkr8의 발현을 차단하는 siRNA의 새로운 면역 요법을 포함하는 나노 입자의 전자 현미경 이미지. 출처: Chen et al., 2022, Nature Nanotechnology, 10.1038/s41565-022-01266-2

화학 요법은 암 치료의 기둥이지만 잔여 암 세포가 지속되어 종양 재발을 유발할 수 있다. 이 과정에는 일반적으로 종양 세포막의 내층 내부에서 발견되지만 화학 요법 약물에 대한 반응으로 세포 표면으로 이동하는 포스파티딜세린(PS)이라는 지질이 포함된다. 표면적으로 PS는 면역억제제 역할을 하여 남은 암세포를 면역계로부터 보호한다.

피트(Pitt) 연구진은 화학요법 약물인 플루오로우라실과 옥소플라틴(FuOXP)으로 치료하면 세포막의 PS 분포를 조절하는 단백질인 Xkr8 수치가 증가한다는 사실을 발견했다. 이 발견은 Xkr8을 차단하면 암세포가 PS를 세포 표면으로 우회하는 것을 방지하여 면역 세포가 화학 요법 후에 남아있는 암세포를 제거할 수 있음을 시사한다.

화학 요법 FuOXP가 어떻게 종양에서 면역 억제(이미지 왼쪽)로 이어질 수 있는지에 대해 제안된 전략이지만 Xkr8이라는 단백질의 발현을 차단하는 새로운 면역 요법은 면역 체계를 재활성화할 수 있다(이미지 오른쪽). 새로운 연구에서는 FuOXP가 PS를 세포 표면에 재분배하는 단백질인 Xkr8의 수준을 증가시켜 더 많은 T-조절 세포와 종양 촉진 M2 대식세포로 인해 면역억제를 초래한다는 사실을 발견했다. 그러나 연구원들이 siRNA로 Xkr8의 발현을 차단했을 때 PS는 세포막의 내층에 남아 종양과 싸우는 T 세포, M1 대식세포 및 수지상 세포의 수를 증가시켜 면역 체계를 강화했다. 출처: Chen et al., 2022, Nature Nanotechnology, 10.1038/s41565-022-01266-2

최근 Cell Reports에 발표된 독립 연구에서 피트(Pitt)의 면역학 조교수 Yi-Nan Gong, Ph.D.는 Xkr8을 항종양 면역 반응을 촉진하는 새로운 치료 표적으로 확인했다.

Li와 그의 팀은 특정 단백질(이 경우 Xkr8)의 생산을 차단하는 짧은 간섭 RNA(siRNA)라고 하는 유전자 코드 조각을 설계했다. siRNA와 FuOXP를 함께 이중 작용 나노입자로 패키징한 후 다음 단계는 이들을 종양에 표적화하는 것이었다.

나노입자는 일반적으로 너무 커서 건강한 조직의 온전한 혈관을 통과할 수 없지만, 종양에는 구멍이 뚫린 혈관이 제대로 발달하지 않아 통과할 수 없기 때문에 암세포에 도달할 수 있다. 그러나 이 종양 표적 접근법은 많은 인간 종양이 나노입자가 통과할 수 있을 만큼 충분히 큰 구멍을 가지고 있지 않기 때문에 제한적이다.

“강의 한쪽에서 다른 쪽으로 사람을 나르는 나룻배처럼 우리는 나노입자가 구멍에 의존하지 않고 온전한 혈관을 통과할 수 있는 메커니즘을 개발하고 싶었다.”라고 Li는 말했다.

이러한 페리를 개발하기 위해 연구원들은 콘드로이틴 설페이트와 PEG로 나노입자의 표면을 장식했다. 이 화합물은 나노입자가 종양 혈관과 종양 세포 모두에서 공통적인 세포 수용체에 결합하고 혈류에 머무는 시간을 연장함으로써 종양을 표적으로 하고 건강한 조직을 피하도록 돕는다.

생쥐에 주입했을 때 나노입자의 약 10%가 종양으로 이동했다. 이는 대부분의 다른 나노캐리어 플랫폼에 비해 상당한 개선이다. 발표된 연구에 대한 이전 분석에서는 평균적으로 나노입자 투여량의 0.7%만이 목표에 도달하는 것으로 나타났다.

이중 작용 나노입자는 화학약물 FuOXP 단독을 포함하는 나노입자와 비교하여 면역억제 PS의 세포 표면으로의 이동을 극적으로 감소시켰다.

다음으로 연구원들은 결장암과 췌장암 생쥐 모델에서 플랫폼을 테스트했다. FuOXP와 siRNA를 모두 포함하는 나노입자로 치료한 동물은 위약이나 FuOXP 투여량을 받은 동물보다 암과 싸우는 T 세포가 더 많고 면역 억제 조절 T 세포가 적은 종양 미세 환경이 더 우수했다.

그 결과, siRNA-FuOXP 나노입자를 투여한 쥐는 한 가지 치료법만 투여한 쥐에 비해 종양 크기가 크게 감소한 것으로 나타났다.

Li에 따르면, 이 연구는 또한 FuOXP-siRNA 나노입자를 체크포인트 억제제라고 하는 다른 유형의 면역 요법과 결합할 가능성을 지적했다. PD-1과 같은 면역 체크포인트는 면역 체계의 브레이크와 같은 역할을 하지만 체크포인트 억제제는 브레이크를 해제하고 면역 세포가 암과 싸우도록 돕는 역할을 한다.

연구원들은 siRNA가 있거나 없는 FuOXP 나노입자가 PD-1 발현을 증가시킨다는 것을 발견했다. 그러나 그들이 PD-1 억제제 약물을 추가했을 때 병용 요법은 쥐의 종양 성장과 생존을 크게 개선했다.

새로운 치료법을 임상에 적용하는 데 목표를 두고 있는 팀은 이제 추가 실험을 통해 발견한 내용을 검증하고 잠재적인 부작용을 추가로 평가하려고 한다.

이 연구는 미국 국립보건원(National Institutes of Health)이 자금을 지원했다.