이 테스트는 조기 암 발견에 대한 가능성을 보여준다고 연구진은 보고했다.

범위가 제한적이고, 비용이 많이 들고, 침습적 조직 샘플링에 의존하는 많은 암 검사와 달리, 새로운 방법은 LINE-1-ORF1p로 알려진 숨길 수 없는 단백질의 존재를 포착할 수 있는 저가형 다중 암 검출기이다. 2시간 이내에 소량의 혈액을 채취한다.

록펠러 대학의 세포 및 구조 생물학 연구소 소장인 마이클 P. 루트(Michael P. Rout)는 "이 분석법은 치명적인 암에 대한 조기 진단 테스트로서 획기적인 잠재력을 가지고 있다."고 말한다. "이러한 종류의 초 민감 감지 장비는 혁신적인 방식으로 환자 결과를 개선할 준비가 되어 있다."

암 바이오마커 검출

암 바이오마커 검출은 젊고 성장하는 분야이다. 그러한 바이오마커는 많이 있지만 단점이 있을 수 있다. 일부는 외과적 생검이 필요하다. 다른 것들은 증상이 나타난 후에만 사용되는데, 이는 효과적인 개입을 하기에는 너무 늦을 수 있다. 대부분은 사람마다 차이가 있는 정상적인 인간 단백질이므로 단일 값을 해석하기 어렵다. 그리고 많은 경우 특정 암을 표적으로 삼아 범위를 좁힌다.

그러나 최근에는 조기 발견을 위한 중요한 새로운 바이오마커가 등장했을 수도 있다. LINE-1 ORF1p로 알려진 그 단백질은 약 10년 전에 연구자들의 관심을 끌었다. LINE-1은 모든 인간 세포에 존재하는 바이러스 유사 요소인 레트로트랜스포존(retrotransposon)으로 복사 및 붙여넣기 메커니즘을 통해 복제되어 게놈의 새로운 위치에 새로운 복사본이 생성된다. ORF1p는 암에서 높은 수준으로 생산되는 단백질이다.

"트랜스포존은 일반적으로 정자와 난자 및 배아 발생 중에 발현되므로 트랜스포존의 비병태학적 발현이 있는 일부 상황이 있다"고 공동 저자이자 LINE-1 연구를 전문으로 하는 연구 부교수인 존 라카바(John LaCava)는 말한다. "그러나 그렇지 않으면 이러한 '점핑 유전자'는 게놈 내에서 침묵된다. 왜냐하면 이들의 활동이 세포에 스트레스와 모욕을 유발하기 때문이다."

대부분의 경우 신체는 LINE-1을 견제한다.

라카바는 “LINE-1이 발현되어 ORF1p를 생성하는 것을 방지하는 여러 메커니즘이 있기 때문에 더 이상 전사체를 제어할 수 없는 건강하지 못한 세포에 대한 대용으로 이 단백질의 존재를 사용할 수 있다”고 말했다. “건강한 사람의 혈류에서 ORF1p를 발견하면 안 된다.”

지난 5년 동안 그는 이렇게 말한다. “식도, 결장, 폐, 유방, 전립선, 난소, 자궁, 췌장, 두경부 등의 가장 흔하고 치명적인 암을 포함하여 "이러한 단백질이 대부분의 암에서 고도로 증가한다는 것이 명백해졌다."

암종 세포는 질병이 시작될 때부터 ORF1p를 만들기 때문에 연구자들은 오랫동안 ORF1p를 가능한 한 빨리 검출할 수 있는 민감하고 정확한 테스트를 모색해 왔다. 암이 퍼지기 전에 환자에게서 이를 발견하는 능력은 잠재적으로 생명을 구할 수 있다.

라마의 맞춤형 나노바디

록펠러 연구원들은 하버드 대학교의 Wyss 생물학적 영감 공학 연구소인 브리검 장군(Mass General Brigham)의 수석 연구원들과 팀을 이루었다. 다나-파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute)는 다른 협력 기관과 함께 인간 혈액 함량의 절반 이상을 차지하는 혈장에서 ORF1p를 검출할 수 있는 빠르고 저렴한 분석법을 설계한다.

새로운 연구는 공동저자인 하버드의 데이비드 월트(David Walt)가 개발한 시모아(Simoa)라고 알려진 단일 분자 기반 감지 기술을 사용한다. 록펠러 팀은 ORF1p 단백질을 포착하는 포획 시약과 이를 감지하는 민감한 프로브 역할을 하기 위해 라마에서 파생되고 조작된 맞춤형 나노바디를 기증했다.

라카바는 "우리는 대장암에서 ORF1p와 다른 단백질의 분자적 연관성을 포착하고 설명하려는 임무의 일환으로 이러한 시약을 개발했다."고 말했다. “우리는 대부분의 대장암에 LINE-1 단백질이 풍부하다는 것을 알고 있었기 때문에 이들이 형성하는 상호 작용이 암에 도움이 되는 방식으로 정상적인 세포 기능을 조절 장애할 수 있다고 추론했다. LINE-1 입자를 분리하면 이러한 상호 작용을 자세히 볼 수 있다. 나중에 하버드의 우리 공동 연구자들이 개발 중인 바이오마커 분석에 동일한 시약을 사용할 수 있다는 것이 분명해졌기 때문에 우리는 이를 공유했다.”

연구진은 이 분석법이 난소암, 위식도암, 대장암 등 다양한 암 환자의 혈액 샘플에서 ORF1p를 검출하는 데 매우 정확하다는 사실을 발견했다. 3달러 미만의 비용으로 빠른 결과를 얻을 수 있다.

매사추세츠 종합병원 병리학과의 마틴 테일러(Martin Taylor)는 “우리는 이 테스트가 암 유형 전반에 걸쳐 얼마나 잘 작동하는지 보고 충격을 받았다”고 말했다.

연구진은 또한 매스 제너럴 브리검 바이오뱅크(Mass General Brigham Biobank)에 혈액을 기증한 20~90세의 건강한 사람 400명의 혈장을 분석했다. ORF1p는 97~99%에서 검출되지 않았다. ORF1p가 검출된 5명 중에서 수치가 가장 높은 사람은 6개월 후에 진행성 전립선암이 발견되었다.

암 치료 반응

분석의 또 다른 잠재적인 용도는 환자가 암 치료에 어떻게 반응하는지 모니터링하는 것이다. 치료가 효과적이라면 환자의 혈액 내 ORF1p 수치는 낮아져야 한다고 라카바는 말한다. 연구의 한 부분에서 연구자들은 위식도암 치료를 받고 있는 19명의 환자를 연구했다. 치료에 반응한 13명의 사람들에게서 ORF1p 수치는 분석의 검출 한계 아래로 떨어졌다.

단백질 추적은 잠재적으로 일상적인 건강 관리에 통합될 수 있다고 라카바는 말한다. “인생에서 건강한 시간 동안 기준선을 설정하기 위해 ORF1p 수준을 측정할 수 있다. 그런 다음 의사는 건강 상태의 변화를 나타낼 수 있는 ORF1p 수준의 급증을 주의 깊게 관찰할 것이다. 여기저기서 약간의 ORF1p 변동이 있을 수 있지만, 스파이크가 발생하면 더 깊은 조사가 필요할 것이다.”

연구 결과는 또한 상호작용학 연구를 통해 생성된 나노바디 시약의 엄청난 잠재력을 보여준다고 루트(Rout)는 말했다. 인터랙토믹스(Interactomics)는 세포 내 수백만 개의 개별 구성 요소, 특히 단백질과 핵산의 동적 상호 작용을 이해하려고 한다. 이러한 상호작용은 정보를 전달하고 세포 행동을 제어하는 거대분자 복합체를 형성한다. 이러한 상호작용의 병원성 변화는 모든 질병의 기초가 된다.

루트는 “이제 막 충족되기 시작한 상호작용체를 공개하고 분석하기 위한 훨씬 더 나은 도구가 필수적으로 필요하다.”고 말한다. “이를 위해 우리는 라마 유래 나노바디와 같은 시약 개발에 있어 다른 기관과 종종 협력한다. 그 결과 나온 제품은 단순한 연구 도구가 아니다. 의사의 손에서는 엄청난 잠재력이 있다.”