우리는 종종 단백질을 불변의 3D 조각품으로 생각한다.

그것은 옳지 않다. 많은 단백질은 생물학적 필요에 따라 모양을 비틀고 변화시키는 변환기이다. 한 가지 구성은 뇌졸중이나 심장마비로 인한 손상 신호를 전파할 수 있다. 또 다른 방법은 결과적인 분자 폭포를 차단하고 피해를 제한할 수 있다.

어떤 면에서 단백질은 생물학적 트랜지스터처럼 작동한다. 즉, 외부 및 내부 힘과 피드백에 반응하는 방식을 결정하는 신체 분자 "컴퓨터"의 뿌리에 있는 온-오프 스위치이다. 과학자들은 우리 몸이 어떻게 기능하는지 해독하기 위해 이러한 형태를 바꾸는 단백질을 오랫동안 연구해 왔다.

그런데 왜 자연에만 의존할까? 생물학적 우주에 알려지지 않은 생물학적 "트랜지스터"를 처음부터 만들 수 있을까?

AI를 입력하라. 다양한 딥러닝 방법을 사용하면 이미 단백질 구조를 정확하게 예측할 수 있다. 이는 반세기에 걸친 획기적인 발전이다. 점점 더 강력해지는 알고리즘을 사용한 후속 연구에서는 진화의 힘에 묶이지 않은 단백질 구조가 환각에 빠졌다.

그러나 이러한 AI 생성 구조에는 단점이 있다. 매우 복잡하기는 하지만 대부분은 완전히 정적이다. 본질적으로 시간이 멈춰 있는 일종의 디지털 단백질 조각품이다.

이번 달 사이언스(Science)의 새로운 연구는 디자이너 단백질에 유연성을 추가하여 틀을 깨뜨렸다. 새로운 구조는 한계가 없는 곡예사가 아니다. 그러나 디자이너 단백질은 외부 생물학적 "잠금 장치"에 따라 두 가지 다른 형태(개방형 또는 폐쇄형 힌지)로 안정화될 수 있다. 각 상태는 컴퓨터의 "0" 또는 "1"과 유사하며 이후에 셀의 출력을 제어한다.

"이전에는 하나의 안정적인 구성을 가진 단백질만 만들 수 있었다."고 워싱턴 대학의 연구 저자인 플로리안 프레토리우스(Florian Praetorius) 박사는 말했다. "이제 우리는 마침내 움직이는 단백질을 만들 수 있게 되었으며, 이는 특별한 응용 범위를 열어줄 것이다."

수석 저자인 데이비드 베이커(David Baker) 박사는 다음과 같은 아이디어를 가지고 있다. "환경의 화학 물질에 반응하는 나노 구조 형성부터 약물 전달 응용에 이르기까지 우리는 이제 막 잠재력을 활용하기 시작했다."

AI가 만든 단백질 결혼

간단한 생물학 101.

단백질은 우리 몸을 만들고 운영한다. 이 거대분자는 DNA로부터 여행을 시작한다. 유전 정보는 단백질의 구성 요소인 아미노산(끈에 달린 그림 구슬)으로 변환된다. 그런 다음 각 끈을 복잡한 3D 모양으로 접고 일부 부분은 다른 부분에 달라붙는다. 2차 구조라고 불리는 일부 구성은 트위즐러와 유사하다. 다른 것들은 카펫 같은 시트로 짜여져 있다. 이러한 모양은 서로 더욱 발전하여 매우 정교한 단백질 구조를 형성한다.

단백질의 형태를 이해함으로써 우리는 잠재적으로 처음부터 새로운 단백질을 설계하여 생물학적 세계를 확장하고 바이러스 감염 및 기타 질병에 대한 새로운 무기를 만들 수 있다.

2020년에 DeepMind의 AlphaFold와 데이비드 베이커(David Baker) 연구소의 RoseTTAFold는 아미노산 서열만을 기반으로 단백질 구조를 정확하게 예측하여 구조 생물학 인터넷을 깨뜨렸다.

그 이후로 AI 모델은 과학에 알려지거나 알려지지 않은 거의 모든 단백질의 모양을 예측해 왔다. 이러한 강력한 도구는 이미 생물학적 연구를 재편하고 있으며, 과학자들이 항생제 내성과 싸우기 위한 잠재적인 목표를 신속하게 파악하고, DNA의 "주거"를 연구하고, 새로운 백신을 개발하거나 파킨슨병과 같이 뇌를 파괴하는 질병을 밝히는 데 도움을 주고 있다.

그러다가 폭탄이 터졌다. DALL-E 및 ChatGPT와 같은 생성 AI 모델이 감질나는 전망을 제시했다. 단순히 단백질 구조를 예측하는 것이 아니라 AI가 완전히 새로운 단백질 구조를 꿈꿔보는 것은 어떨까? 칼슘 수치를 조절하기 위해 호르몬을 결합하는 단백질부터 생물발광을 촉매하는 인공 효소에 이르기까지 초기 결과는 열광을 불러일으켰고 AI가 설계한 단백질의 잠재력은 무한해 보였다.

이러한 발견의 중심에는 베이커의 연구실이 있다. RoseTTAFold를 출시한 직후 그들은 다른 단백질, 약물 또는 항체와 상호 작용하는 단백질의 기능적 부위를 고정하는 알고리즘을 추가로 개발하여 과학자들이 아직 상상하지 못한 새로운 약물을 꿈꿀 수 있는 길을 열었다.

그러나 한 가지 부족한 점은 바로 유연성이었다. 많은 수의 단백질은 생물학적 메시지를 변경하기 위해 모양이 "코드 이동"된다. 그 결과는 말 그대로 삶이냐 죽음이냐일 수 있다. 예를 들어 Bax라는 단백질은 모양을 세포 사멸을 유발하는 형태로 바꾼다. 알츠하이머병과 관련된 단백질인 아밀로이드 베타는 뇌 세포에 해를 끼치기 때문에 다른 모양을 취하는 것으로 악명이 높다.

유사한 플립플롭 단백질을 환각시키는 AI는 우리가 이러한 생물학적 수수께끼를 이해하고 요약하는 데 더 가까이 다가갈 수 있어 새로운 의료 솔루션으로 이어질 수 있다.

힌지, 라인, 싱커

원자 수준에서 하나의 단백질을 설계하고 그것이 살아있는 세포에서 작동하기를 바라는 것은 어렵다. 두 가지 구성으로 하나를 디자인하는 것은 악몽이다.

느슨한 비유로, 구름 속의 얼음 결정이 결국 눈송이로 형성되는 것을 생각해 보자. 각각의 구조는 다르다. AI의 임무는 동일한 아미노산 "얼음 결정"을 사용하여 두 개의 서로 다른 "눈송이" 사이를 이동할 수 있는 단백질을 만드는 것이다. 각 상태는 "켜기" 또는 "끄기" 스위치에 해당한다. 또한, 단백질은 살아있는 세포 내에서 좋은 역할을 해야 한다.

팀은 몇 가지 규칙으로 시작했다. 첫째, 각 구조는 서 있거나 앉아 있는 사람의 옆모습처럼 두 상태 간에 크게 달라야 한다. 연구진은 원자 사이의 거리를 측정하여 이를 확인할 수 있다고 설명했다. 둘째, 변화는 빠르게 이루어져야 한다. 이는 단백질이 다른 모양으로 다시 결합되기 전에는 완전히 펼쳐질 수 없으며 시간이 걸린다는 것을 의미한다.

다음으로 기능성 단백질에 대한 몇 가지 기본 지침이 있다. 두 가지 상태 모두에서 체액과 잘 어울려야 한다. 마지막으로 입력과 출력에 따라 모양이 바뀌는 스위치 역할을 해야 한다.

팀은 "하나의 단백질 시스템에서 이러한 특성을 모두 충족시키는 것은 어려운 일"이라고 말했다.

AlphaFold, Rosetta 및 ProteinMPNN을 혼합하여 사용하면 최종 디자인이 경첩처럼 보인다. 여기에는 서로 상대적으로 움직일 수 있는 두 개의 단단한 부분이 있고 다른 부분은 접힌 상태로 유지된다. 일반적으로 단백질은 닫혀 있다. 방아쇠는 경첩에 결합하여 모양 변화를 유발하는 작은 펩타이드(아미노산의 짧은 사슬)이다. 이러한 소위 "효과기 펩타이드"는 특이성을 위해 신중하게 설계되어 표적을 벗어난 부분을 붙잡을 가능성을 낮췄다.

팀은 먼저 여러 힌지 디자인에 어둠 속에서 빛나는 트리거 펩타이드를 추가했다. 후속 분석에서는 방아쇠가 경첩에 쉽게 걸리는 것으로 나타났다. 단백질의 구성이 변경되었다. 건전성 점검으로 모양은 기존에 AI 분석을 이용해 예측한 형태였다.

이펙터 유무에 관계없이 단백질 디자인의 결정화된 구조를 사용한 추가 연구를 통해 결과가 더욱 검증되었다. 또한 이 테스트에서는 힌지가 작동하도록 하는 설계 원리와 한 상태를 다른 상태로 전환하는 매개변수도 찾아냈다.

이제 AI는 두 가지 다른 상태로 단백질을 설계할 수 있다. 즉, 본질적으로 합성 생물학을 위한 생물학적 트랜지스터를 구축할 수 있다. 현재 이 시스템은 연구에서 맞춤 설계된 이펙터 펩타이드만 사용하므로 연구 및 임상 잠재력이 제한될 수 있다. 그러나 팀에 따르면 이 전략은 혈당 조절과 관련된 단백질을 결합하거나 조직의 수분을 조절하거나 뇌 활동에 영향을 미치는 것과 같은 천연 펩타이드로 확장될 수도 있다.

“전자 회로의 트랜지스터처럼 우리는 스위치를 외부 출력 및 입력에 연결하여 감지 장치를 만들고 이를 더 큰 단백질 시스템에 통합할 수 있다.”고 팀은 말했다.

연구 저자인 필립 렁(Philip Leung) 박사는 “이것은 트랜지스터가 전자 장치를 변화시킨 것과 같은 방식으로 생명 공학에 혁명을 일으킬 수 있다.”고 덧붙였다.

이미지 제공: Ian C Haydon/ UW 단백질 디자인 연구소