라파마이신(mTOR)의 기계적 표적은 회춘 세계에서 잘 알려진 분자이다. 이전 연구에서는 mTOR의 활동을 줄이면 효모, 벌레, 파리 및 생쥐를 포함한 여러 실험실 동물의 수명이 증가한다는 사실이 입증되었다[2].

현재 인간의 수명을 연장하기 위해 라파마이신과 같은 mTOR 억제제를 사용하는 것은 빈혈, 혈압 상승, 발열, 두통, 메스꺼움, 설사, 심지어 새로 발병한 당뇨병을 포함하는 가능한 부작용[3]으로 인해 논쟁의 대상이다. 4]. 이 팀은 이러한 부작용이 없을 수 있는 mTOR 활동의 다양하고 효과적인 억제제를 찾았다.

AI를 사용하여 수천 개의 분자 필터링

연구원들은 기계학습 도구를 사용하여 1,000개의 분자 풀을 생성하고 mTOR 표적화 가능성에 따라 풀을 132개로 좁힌 다음 독성이 낮을 가능성이 있는 29개를 선택했다. 그런 다음 연구원들은 ADMET(흡수, 분포, 대사, 배설, 독성) 프로파일을 통해 최종 후보를 실행했다. 이 분자 경쟁의 승자는 TKA001이었다.

물론 이 경쟁은 시뮬레이션에 불과했으며 AI가 생성한 분자는 실제로 효과적인지 확인하기 위해 실제 모델에서 테스트해야 한다. 연구원들은 TKA001을 추가했을 때 인간 세포주에서 mTOR의 활동을 테스트함으로써 이러한 실험을 시작했다.

mTOR는 두 가지 다른 단백질 세트에 결합하여 mTORC1 및 mTORC2 복합체[2]를 생성하며, 각각 고유한 표적이 있고 그 아래의 다운스트림 단백질에 영향을 미친다. 활성화되면 mTORC1은 분자 S6K에 인산기를 붙인다. 반면에 mTORC2는 AKT 분자에 인산기를 붙인다.

연구자들은 TKA001을 투여한 세포에서 S6K와 AKT 모두에 대한 인산염 부착 수가 감소한 것을 관찰했다. 이는 TKA001이 mTORC1과 mTORC2를 모두 억제했음을 시사한다.

TKA001은 암세포 증식을 억제한다 

AI 기반 분석 결과 TKA001이 전립선암 치료에 강력한 치료제가 될 수 있다고 예측해 암에 대한 효과를 확인하기 위한 실험을 진행했다. 그들은 섬유성 결합 조직에서 발생하는 일종의 종양인 섬유육종 환자의 상피 암 세포로 시작했다. 그들은 또한 인간 자궁경부암 세포를 사용했다.

최대 억제 농도의 절반(IC50)은 생물학적 과정의 50%를 억제하는 데 필요한 분자의 양을 측정한 것이다. 이 경우 암세포의 증식을 말한다. 라파마이신은 섬유육종 세포에서 1.8μM, 자궁경부암 세포에서 0.25μM의 IC50을 나타내지만, TKA001은 각각 200nM, 1μM로 암에 대해 비슷한 효과를 나타낸다.

TKA001은 C. elegans의 수명을  연장한다.

연구원들은 완전한 살아있는 유기체에서 TKA001을 테스트하기를 원했기 때문에 수명 연구에서 일반적으로 사용되는 작은 회충인 C. elegans를 선택했다. 그들은 성충이나 어린 성충에게 다른 용량을 투여하면 C. elegans 의 수명이 연장된다는 것을 발견했다 . 그러나 C. elegans 의 수명 연장은 통계적으로 유의미했지만 다소 겸손한 것으로 보인다.

강력한 잠재력, 그러나 더 많은 테스트 필요

일반적으로 이러한 결과는 고무적이다. 그러나 이 분자가 안전성과 유효성을 테스트하기 위해 임상 시험에 도입되기 전에 생쥐와 같이 생물학적으로 인간과 더 가까운 유기체에서 먼저 확인되어야 한다.

TKA001은 특히 저자의 AI 기반 분석에서 TKA001의 독성이 낮다는 점을 시사하기 때문에 라파마이신에 대한 흥미로운 대안이 될 수 있다. 이것은 부작용이 제한적이어야 함을 시사하지만, 그것은 또한 임상 시험에서만 테스트할 수 있는 것이다.