HIV-1은 지금까지 연구된 가장 빠른 돌연변이 바이러스 중 하나이다. 12가지가 넘는 별개의 하위 유형이 존재하며 수많은 특정 버전의 바이러스가 사람마다 다르다. HIV-1의 놀라운 다양성과 빠른 돌연변이율은 백신 개발을 연구자들이 30년 넘게 극복하지 못한 도전 과제로 만든다. 그러나 HIV-1에 대한 새로운 백신 접종 전략은 원숭이에게 다양한 보호 항체를 유도했다.

가장 빠른 돌연변이 바이러스

대부분의 백신은 병원체의 기능적 영역을 인식하고 결합하는 항체를 유도하여 보호 기능을 제공한다. 예를 들어, 코로나 백신은 바이러스의 스파이크 단백질에 부착되는 항체를 생성하며, 이 단백질은 바이러스가 숙주 세포의 막에 연결하는 데 사용한다. 이 항체는 바이러스를 효과적으로 중화하여 바이러스가 부착되는 것을 방지한다. 하지만 스파이크 단백질이 변하면 어떻게 될까? 이러한 중화 항체(nAb)는 덜 보호적이고 효율적으로 결합할 수 없다. 코로나의 경우, 연구자들은 돌연변이가 거의 일어나지 않는 스파이크 단백질 영역에 항체를 유도하는 백신을 개발하기 위해 노력하고 있다. HIV-1은 또한 숙주 세포에 부착하는 데 사용하는 스파이크 단백질을 가지고 있지만 과학자들은 다른 접근 방식을 취하고 있다.

HIV-1의 다양성은 일반적으로 nAb뿐만 아니라 여러 순환 균주를 중화할 수 있는 광범위한 nAb를 유도할 수 있는 백신을 필요로 한다. 이러한 광범위 중화 항체(bnAbs)는 HIV-1 감염자의 약 20-30%에서 나타난다. 따라서 인간 면역 체계는 올바른 조건에서 HIV-1에 대한 bnAbs를 생성할 수 있다. 하지만 그 조건이 까다롭다.

HIV 스파이크 단백질

HIV-1 스파이크 단백질은 표적 세포에 대한 스파이크의 부착을 매개하는 3개(gp120)와 바이러스와 세포막을 융합하는 3개(gp41) 등 6개의 서브유닛으로 구성된다. 이 융합 과정은 스파이크 단백질이 구조적 변화를 겪을 것을 요구한다. 결과적으로 스파이크는 불안정한 개체이다. 스파이크의 자연적인 불안정성은 백신 선택을 어렵게 만든다. 그러나 그것은 과학자들이 찾은 최고의 후보이다.

초기 HIV-1 백신 프로그램은 스파이크 단백질의 부착 소단위(즉, gp120)로 면역화하는 데 중점을 두었다. 결국 바이러스가 부착되지 않으면 감염될 수 없다. 처음에 이러한 프로그램은 큰 가능성을 보여주었다. 백신은 침팬지를 HIV-1 감염으로부터 보호했으며 인간 연구에서는 백신이 안전하고 강력한 항체 반응을 유도한다는 것이 입증되었다. 그러나 현실 세계에서 백신은 보호 기능을 제공하지 못했다. 실험실 밖에서 환자들은 면역 압력 하에서 진화한 변종에 노출되었으며 백신을 접종한 사람은 백신을 접종하지 않은 사람과 마찬가지로 감염될 가능성이 있었다.

부착 소단위만을 표적으로 하는 백신은 효과가 없다는 것이 분명해졌다. 연구원들은 효과적인 백신이 부착 및 융합 소단위를 모두 포함해야 하고 구성 변경을 겪을 수 있어야 한다고 가정했다. 따라서 그룹은 전체 스파이크 단백질의 안정적인 형태를 만들기 위해 경쟁했다. 코넬대학교의 한 그룹이 가장 먼저 성공했다. 그들은 스파이크 단백질의 끝에서 작은 부분을 절단하면 현재 HIV-1 스파이크 단백질의 정의 특성으로 보이는 규칙적인 프로펠러 모양을 가진 매우 안정적인 분자가 생성된다는 것을 발견했다.

이 연구원들은 모델로 삼을 스파이크 단백질을 선택하지 않았다. 대신 그들은 출생 시 HIV-1에 감염된 6주 된 케냐 유아로부터 분리된 HIV-1 바이러스에서 스파이크 단백질을 선택했다. 영아는 3세가 되었을 때 nAb가 발달했다. 또한, 그 특정 스파이크 단백질은 알려진 모든 bnAb에 결합하는 매우 바람직한 특성을 가지고 있다. 듀크 대학교의 Kevin Saunders와 그의 동료들은 이것이 HIV-1 백신의 완벽한 후보가 되었다고 믿었다.

안정화된 스파이크 단백질은 항체를 유도한다.

Science Translational Medicine의 새로운 논문에 따르면 약 6개월 동안 연구원들은 붉은털 원숭이에게 안정적인 스파이크 단백질을 6번 예방 접종했다. 결정적으로, 그들은 또한 인플루엔자 백신에 대한 면역 반응을 향상시키는 3M-052라고 불리는 특수 면역 자극 분자인 아주반트를 추가했다. 저자들은 원숭이가 HIV 바이러스 외피의 여러 부위를 표적으로 삼을 수 있는 bnAbs를 개발했음을 발견했다. 백신을 접종한 일부 원숭이는 이러한 항체의 농도가 높았지만 다른 원숭이는 농도가 낮았다.

이 항체가 원숭이를 감염으로부터 보호하는지 확인하기 위해 연구자들은 HIV와 유사한 유인원-인간 면역 결핍 바이러스(SHIV)의 직장 내 투여량으로 원숭이에게 반복적으로 도전했다. 백신을 접종하지 않은 9마리의 대조군 원숭이 모두 8번의 도전 후에 감염되었다. 15마리의 붉은털 원숭이 중 13마리가 낮은 nAb 그룹에서 13번의 공격 후에 감염되었지만 대조군 원숭이보다 느린 속도였다. 높은 nAb 그룹의 원숭이 7마리 중 2마리만이 13번의 공격 후에 감염되었으며, 이는 면역되지 않은 대조군 및 낮은 nAb 그룹에 비해 상당한 보호를 보여준다. 특히, 높은 nAb 그룹의 감염된 두 원숭이는 공격 2주 전에 HIV 특이적 항체 농도가 가장 낮았다.

연구원들은 항체가 스파이크 단백질이 분리된 어린이에게서 발견된 유사한 항체를 모방하여 인간도 안정화된 스파이크 단백질에 대한 반응으로 이러한 항체를 생성한다는 점에 주목했다. 또한 연구원들의 발견은 HIV 백신 시험 네트워크(HVTN) 300 시험에서 평가되어 이 단백질이 인간에서 bnAb를 유도할 수 있는지 여부를 결정할 기회를 제공한다.