New England Journal of Medicine 에 발표된 연구원들은 단일클론 항체약물로 2기 및 3기 직장 종양을 완전히 제거할 수 있었다 [1].
피부암을 제외하면 대장암은 미국에서 세 번째로 많이 진단되는 암이다. 미국암학회( American Cancer Society)에 따르면 2022년에는 106,000명 이상의 미국인이 결장암에 걸리고 46,000명이 직장암에 걸릴 것이라고 한다.
긍정적인 측면에서, 대장암의 유병률은 최근 수십 년 동안 감소했다. 아마도 폴립이 실제로 종양으로 변하기 전에 조기에 발견하고 적출했기 때문일 것이다. 조기 진단과 더 나은 치료도 생존율을 크게 향상시켰다.
그러나 즉각적인 생존이 이야기의 끝은 아니다. 화학요법 및 방사선요법은 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미치고 건강 및 수명을 감소시키는 반면, 직장 절제수술은 고도로 침습적이며 유해한 장기적 결과를 초래한다.
탐지 회피
PD-1 차단을 비롯한 면역요법은 최근 특정 암에 대한 보조요법으로 부상하고 있다[2]. PD-1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1)은 비면역 세포 표면의 리간드(PD-L1 또는 PD-L2)에 결합할 때 활성을 약화시키는 면역 세포의 수용체이다. 이 메커니즘은 자가면역 반응을 방지하지만 종종 종양 세포에 의해 납치된다. 리간드를 발현함으로써 종양 세포는 면역 세포를 속여서 세포 공동체의 양성이며 법을 준수하는 구성원으로 잘못 인식한다.
단클론 항체로 PD-1을 차단하면 이 메커니즘이 억제되고 항종양 면역반응이 증가한다(자가면역 반응도 증가함). 일부 암 유형은 불일치-복구 결핍 직장암이라고 하는 직장암의 하위 집합을 포함하여 PD-1 차단에 더 잘 반응하는 것으로 알려져 있다. 불일치 복구는 세포가 DNA 손상을 복구하는 데 사용하는 메커니즘 중 하나이며, 결함이 있으면 세포의 돌연변이 비율이 높아진다. 흥미롭게도, 불일치-복구 결함이 있는 암은 일반적으로 화학 요법에 더 내성이 있어[3], PD-1 차단이 암에 대한 선택 무기가 된다.
완전한 응답
이 새로운 2상 연구에서 16명의 환자가 모집되었고 12명이 치료를 완료했다. 15명의 참가자는 3기 직장암, 1명은 2기였다. 대부분의 경우를 나타내는 이 단계에서 암은 여전히 대부분 직장 및 인접 조직에 국한되어 있으며 5년 생존율은 약 70%이다. 현재 프로토콜은 일반적으로 화학 요법 및 방사선 요법으로 시작한 다음 수술로 진행한다. 연구 참가자들은 PD-1 차단 단일클론항체 제제인 도스타리맙을 6개월간 3주마다 정맥 주사했다.
연구원들은 약물이 참가자의 기회를 개선하기를 희망했지만, 닥칠 일에 대해서는 확실히 준비가 되어 있지 않았다. 항체 치료를 받은 후 모든 환자는 소위 "임상 완전 반응"을 보여 증거가 없었다. MRI, PET, 내시경 평가, 직장 수지 검사 또는 생검으로 측정한 종양. 연구원들에 따르면, 이러한 전면적인 성공은 암 연구에서 전례가 없는 일이다. 6개월 후에도 추가 치료가 필요한 환자는 없었다. 단일클론항체 치료의 잘 알려진 부작용은 대부분 경미했다.
복제 필요
그 결과가 훌륭하지만 일반적인 주의 사항이 적용된다. 첫째, 더 큰 연구에서 결과를 복제해야 한다. 둘째, 모든 결장직장암의 5-10%만이 불일치-복구 결핍이다. 셋째, 사용된 종말점(임상 완전 반응)이 암의 완전한 제거와 같지 않고 추적 기간이 거의 모든 환자가 암이 없어졌다는 결론을 내리기에 충분하지 않았다. 마지막으로, 전이성 결장직장암은 여전히 큰 문제로 남아 있다. 현재 전체 사례의 22%를 차지하지만 5년 생존율은 14%에 불과하다.
연구자들은 그들의 성공을 비교적 긴 치료 기간을 포함한 여러 요인에 기인한다. 또한 대부분 알려지지 않은 이유로 인해 이 특정 유형의 암이 PD-1 차단에 특히 민감하다는 것도 분명하다. 저자들은 또한 전이성 대장암이 동일한 분자적 특성을 가지고 있음에도 불구하고 동일한 치료에 제대로 반응하지 않는 이유에 대한 중요한 질문에 대해 논의한다. 그들은 장내 미생물군집이 치료의 효능을 증가시킨다는 흥미로운 결론에 도달했으며, 이는 일부 이전 연구와 일치한다[4].
결론
암에 대한 면역 요법은 빠르게 더 효과적이고 정교해지고 있다. 이 연구는 처음으로 면역 요법만으로도 어떤 경우에는 암을 억제하기에 충분할 수 있으며 환자에게 부담이 될 수 있는 보다 전통적인 요법의 필요성을 제거할 수 있음을 보여준다.
문헌
[1] Cercek, A., Lumish, M., Sinopoli, J., Weiss, J., Shia, J., Lamendola-Essel, M., El Dika, IH, Segal, N., Shcherba, M., Sugarman, R., Stadler, Z., Yaeger, R., Smith, JJ, Rousseau, B., Argiles, G., Patel, M., Desai, A., Saltz, LB, Widmar, M., Iyer, K., … Diaz, LA, Jr (2022). 불일치 복구-결핍, 국소 진행성 직장암에서의 PD-1 차단 뉴잉글랜드 의학 저널, 10.1056/NEJMoa2201445. 사전 온라인 출판.
[2] Kuchroo, JR, Hafler, DA, Sharpe, AH, & Lucca, LE(2021). 양날의 검: 종양 및 자가면역에서 PD-1 차단 활용. 과학 면역학 , 6 (65), eabf4034.
[3] Cercek, A., Fernandes, GDS, Roxburgh, CS, Ganesh, K., Ng, S., Sanchez-Vega, F., … & Stadler, ZK(2020). 불일치 복구 - 결핍 직장암 및 선행 화학 요법에 대한 내성. 임상 암 연구 , 26 (13), 3271-3279.
[4] Gopalakrishnan, V., Spencer, CN, Nezi, L., Reuben, A., Andrews, MC, Karpinets, TV, … & Wargo, J. (2018). 장내 미생물군집은 흑색종 환자의 항 PD-1 면역 요법에 대한 반응을 조절합니다. 과학 , 359 (6371), 97-103.
