국제 연구팀은 시간 경과에 따른 세포의 동적 게놈 및 셀룰롬 전체의 질병 관련 변화를 식별할 수 있는 질병의 고급 컴퓨터 모델 또는 "디지털 쌍둥이"를 개발했다. 진단 및 치료 개선을 목표로 개발된 이 연구는 Genome Medicine에 발표되었으며 질병의 복잡성과 적시에 올바른 치료법을 사용해야 할 필요성을 강조한다. Linköping 대학의 Mikael Benson 박사와 Karolinska Institutet가 이끄는 과학자들은 꽃가루 알레르기에서 가장 중요한 질병 단백질을 식별하는 한 모델의 개발에 대해 보고했다.

연구원들은 "디지털 트윈을 위한 동적 단일 세포 기반 프레임워크가 질병 유전자 및 약물 표적의 우선 순위를 정하는 동적 단일 세포 기반 프레임워크"라는 제목의 출판된 논문에서 "우리의 프레임워크가 바이오마커에 대한 UR[업스트림 조절자] 유전자의 조직 및 우선순위 지정을 허용한다고 제안한다. 그리고 약물 발견. 이것은 개인화 치료를 위한 바이오마커 식별, 신약 후보물질, 약물 조합의 시간 의존적 개인화 처방을 포함하여 광범위한 임상적 의미를 가질 수 있다.”

일부 복잡한 질병의 경우 약물 치료가 환자의 40-70%에서 효과가 없을 수 있다. 그러나 어떤 사람에게는 특정 질병에 대해 약이 효과가 있지만 다른 사람에게는 효과가 없는 이유는 무엇일까? 한 가지 이유는 질병이 쉽게 치료할 수 있는 단일 결함으로 인해 발생하는 경우가 거의 없기 때문이다. 그리고 저자들이 지적했듯이 "알레르기 및 자가면역과 같은 복잡한 질병에서 병원성 기전의 특성화 및 우선순위 지정은 각 질병이 여러 세포 유형에 걸쳐 수천 개의 유전자 발현 변화를 수반할 수 있기 때문에 도전적이다." 또한 질병의 진행 과정은 장기간에 걸쳐 진행되는 경우가 많기 때문에 치료 시기도 중요하다. "이러한 복잡성 외에도 이러한 변경은 질병 진행의 시점에 따라 다를 수 있다."고 팀은 계속했다. 따라서 우리는 증상이 나타날 때까지 질병의 발달을 인지하지 못하는 경우가 많고, 따라서 진단과 치료가 지연되는 경우가 많아 의학적 효능이 불충분할 수 있다.

디지털 트윈은 비행기나 도시와 같은 복잡한 시스템을 계산적으로 모델링하는 것을 목표로 엔지니어링 부문에서 처음 개발되었다고 저자들은 계속했다. “의료 대응물인 환자의 디지털 트윈은 예측, 예방 및 치료를 개선하기 위해 인간 질병과 관련된 광범위한 데이터를 통합하는 솔루션으로 제안되었다.” 인공호흡기 측정을 기반으로 폐 기능을 모델링하는 인공 폐와 지속적인 혈당 측정을 기반으로 제1형 당뇨병 환자의 인슐린 요법을 최적화하는 인공 췌장을 포함하여 의료용 디지털 트윈의 예는 이미 존재한다. 그러나 저자가 지적했듯이 이는 초기 예이며 " ... 진단 및 치료 목적을 위해 동적 셀룰로메 및 게놈 차원의 분자 변화를 특성화, 조직화 및 우선 순위 지정을 위한 솔루션이 필요하다."

새로 보고된 연구에서 연구원들은 서로 다른 시점에서 많은 세포 유형에 걸쳐 변경된 유전자 상호 작용의 컴퓨터 질병 모델을 구성함으로써 질병 복잡성과 건강 관리 사이의 격차를 해소하는 것을 목표로 했다. 장기적인 목표는 이러한 계산 모델을 개별 환자 질병의 디지털 트윈으로 개발하여 개인화된 치료를 위한 맞춤형 약물에 사용할 수 있도록 하는 것이다. 이상적으로는 환자에 대한 실제 치료가 시작되기 전에 각 쌍둥이가 컴퓨터에서 수천 개의 약물과 일치하고 치료될 수 있다. “대체로 말하면, 디지털 트윈은 최신 디지털 정보를 제공하기 위해 물리적 트윈에서 데이터를 지속적으로 수신 및 통합함으로써 실제 개체를 매핑, 모니터링 및 제어하는 기술을 통합하는 인실리코 모델로 정의되었다. 물리적 실체의 표현"이라고 팀은 언급했다.

연구를 위해 연구자들은 계절성 알레르기 비염(SAR 또는 꽃가루 알레르기) 환자의 디지털 트윈을 구성하는 방법을 개발하는 것으로 시작했다. 그들은 단일 세포 RNA 시퀀싱을 사용하여 화분증이 있는 개인으로부터 분리되고 꽃가루가 도전 된 수천 개의 개별 말초혈액 단핵 세포(PMBC) 각각의 모든 유전자 활성을 결정했다. 이러한 유전자와 세포 유형 간의 상호 작용은 동일한 환자의 다른 시점에 따라 다를 수 있기 때문에 연구자들은 꽃가루로 백혈구를 자극하기 전과 후 다른 시점에서 유전자 활성을 측정했다. SAR 환자 16명과 꽃가루 알레르기가 없는 대조군 14명의 샘플이 연구에 포함되었다. SAR 참가자에게 증상이 없는 꽃가루 시즌이 아닌 시간에 샘플을 채취했다.

"여기서 우리는 SAR 환자의 알레르겐 유발 PBMC에 대한 시계열 scRNA-seq 분석을 사용하여 이러한 문제를 해결하는 것을 목표로 했다."고 그들은 썼다. "이 접근법은 환경 유발 요인(꽃가루 알레르기 유발 물질)이 알려져 있고 환자가 무증상인 꽃가루 계절 외에는 없기 때문에 복잡한 질병 과정의 역학을 모델링하는 데 최적일 수 있다. 따라서 특정 반응 과정은 꽃가루 계절 외에 표준화된 용량의 알레르겐으로 SAR 환자의 PBMC를 자극함으로써 시험관 내에서 모델링할 수 있다.”

모든 데이터의 컴퓨터 모델을 구성하기 위해 연구원들은 네트워크 분석을 사용했다. 네트워크는 복잡한 시스템을 설명하고 분석하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 축구 팀은 선수 간의 패스를 기반으로 하는 네트워크로 분석될 수 있다. 전체 경기 동안 다른 플레이어에게 가장 많이 패스하는 플레이어가 해당 네트워크에서 가장 중요할 수 있다. 컴퓨터 모델 또는 "트윈"을 구성하고 가장 중요한 질병 단백질을 식별하는 데에도 유사한 원칙이 적용되었다.

그들의 접근 방식을 요약하면, 저자들은 "이 세포의 단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 데이터를 시계열로 사용하여 세포 유형 간의 분자 상호 작용의 각 시점에서 다세포 네트워크 모델(MNM)을 구성했다. 우리는 MNM에서 세포 유형 간의 예측된 분자 상호 작용을 추적하여 초기 시점에 UR 유전자를 찾을 수 있다고 가정했다. 우리는 UR 유전자의 우선순위를 정하는 확장 가능한 프레임워크를 개발하기 위해 MNM에 대한 생물정보학 및 기능 연구를 수행했다.”

그들의 분석은 여러 단백질과 신호전달 캐스케이드가 계절성 알레르기에서 중요하며, 이들은 세포 유형과 질병의 여러 단계에 따라 크게 다르다는 것을 보여주었다. "우리의 scRNA-seq 기반 SAR 시계열 MNM은 여러 세포 유형에 걸쳐 수천 개의 DEG(차등적으로 발현된 유전자)를 보여주었으며, 이는 시점마다 다양했다."고 팀이 말했다. "각 MNM에 있는 단일 UR 유전자 대신에 우리는 세포 유형에 걸쳐 분산된 여러 UR을 발견했다." Benson은 덧붙였다. 시점이 다르기 때문에 적시에 적절한 약으로 환자를 치료해야 한다.”

마지막으로, 연구원들은 건초열의 쌍둥이 모델에서 가장 중요한 단백질을 확인했다. 그들은 세포 실험에서 PDGF-BB라고 불리는 이 단백질을 억제하는 것이 IL-4라고 불리는 다른 단백질에 대해 알려진 알레르기 약물을 사용하는 것보다 더 효과적이라는 것을 보여주었다.

이 연구는 또한 개발된 방법이 류머티즘이나 염증성 장 질환과 같은 다른 면역 질환에 적시에 적절한 치료를 제공하는 데 잠재적으로 적용될 수 있음을 보여주었다. 저자는 "시계열 MNM이 디지털 트윈에서 셀룰로메 및 게놈 전체의 변화 역학을 모델링하고 분석하기 위한 확장 가능한 전략을 제공한다고 제안한다."고 결론지었다.

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