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[유전자편집기술] 기존 유전자를 자르거나 편집하거나 무릎을 꿇는 다중 도구로 주로 알려진 CRISPRa은 강제로 유전자를 켠다. CRISPR 온-오프 스위치는 면역 체계의 비밀을 푸는 데 도움이 된다.

https://singularityhub.com/2022/03/08/crispr-on-off-switch-will-help-uncover-mysteries-of-our-immune-system/

JM Kim | 기사입력 2022/03/10 [00:00]

[유전자편집기술] 기존 유전자를 자르거나 편집하거나 무릎을 꿇는 다중 도구로 주로 알려진 CRISPRa은 강제로 유전자를 켠다. CRISPR 온-오프 스위치는 면역 체계의 비밀을 푸는 데 도움이 된다.

https://singularityhub.com/2022/03/08/crispr-on-off-switch-will-help-uncover-mysteries-of-our-immune-system/

JM Kim | 입력 : 2022/03/10 [00:00]

T 세포는 치열한 전사이다. 감염이든 초기 암이든 공격의 힌트만 있으면 그들은 집결하고 숫자를 늘리고 전면적인 방어를 시작한다. 그러나 그들은 무적이 아니다. 때때로 세포 병사들은 지나치게 열성적으로 되어 아군 조직을 공격한다. 또는 HIV나 암과 같은 극악무도한 적들에 의해 그들의 방어가 무너진다.

 

그들의 유전자를 조정하여 그들의 열정을 높이거나 낮출 수 있을까?

 

새로운 종류의 CRISPR를 살펴보자. 기존 유전자를 자르거나 편집하거나 무릎을 꿇는 다중 도구로 주로 알려진 이 버전(CRISPRa라고 함)은 강제로 유전자를 켠다. Gladstone Institutes UC San Francisco의 과학자들이 최적화한 이 도구는 유전자 발현을 방해하는 "간섭"을 의미하는 "i" CRISPRi로 균형을 이룬다.

 

이전에는 실험실에서 성장한 불멸 세포에 사용되었지만 이러한 CRISPR 도구가 우리 몸에서 추출한 세포에 대해 재조정된 것은 이번이 처음이다. 함께 도구는 인간에서 분리된 T 세포에서 거의 20,000개의 유전자를 동시에 스크리닝하여 개별 유전자가 T 세포에 영향을 미치는 방식을 매핑하는 유전자에서 기능에 이르는 방대한 유전자 번역기를 구축했다.

 

결과는 우리 몸의 보호자에 대해 전례 없는 모습을 보여준다. 그들은 또한 CAR-T와 같은 면역 요법을 더욱 강화하거나 자가면역 장애를 해결하기 위해 T 세포를 유전적으로 변경하는 로드맵을 제시한다.

 

연구를 주도한 Gladstone Alex Marson 박사는 "이것은 면역 요법 연구를 가속화할 흥미로운 돌파구이다."고 말했다. " CRISPRa 실험은 면역 세포의 모든 기능에 어떤 유전자가 중요한지 이해하기 위한 중요한 열쇠를 만든다."

 

면역 무기고

 

우리의 면역 체계는 고도로 조정된 세포 군복합체이다.

 

공군, 해군, 지상군과 마찬가지로 면역 체계에도 특수 세포 단위가 있다. 예를 들어 B 세포는 바이러스, 박테리아 및 기타 침입 병원체에 대한 항체(신체의 장거리 미사일)를 방출한다. 자연 살해 세포는 암세포가 발생하는 즉시 무자비하게 사냥한다(그렇다, 그것이 학명이다). 대식세포는 말 그대로 적을 잡아먹고 나머지 덩어리를 토해내면서 다른 세력에게 침공을 알리는 거대한 짐승이다.

 

그러나 틀림없이 T 세포가 지휘의 중심이다. 분자 모양과 역할이 다른 이 세포들은 면역 체계의 여러 측면을 조정한다. 일부는 지능을 수집하고 신체의 분자 원장에 기록하여 다음 공격에 대비한다. 다른 사람들은 이전에 조우한 적을 즉시 저격한다. T 세포는 또한 한 번에 여러 공격을 제어하고 조정할 수 있으며 수십 년 동안 면역 균형을 유지하는 데 필수적이다.

 

그들의 비밀병기는? 사이토카인.

 

사이토카인은 미사일과 통신 장치 역할을 하는 작은 면역 분자이다. 모스 부호와 마찬가지로 서로 다른 유형의 사이토카인은 서로 다른 정보를 전달한다. T 세포는 면역 세포 중 사이토카인의 유일한 생산자가 아니다. 그러나 그들은 침입자에 대한 연합된 공격을 조정하는 데 도움이 되는 인터페론과 같은 위협적으로 들리는 사이토카인을 펌핑한다.

 

문제는? 우리가 이 강력한 세포에 대해 알고 있는 것은 대부분 페트리 접시 내에서 자라도록 신중하게 선택된 불멸화 세포주의 데이터에서 비롯된다. (가상적으로) 좀비를 연구하여 인간을 이해하는 것과 비슷하다. 일부 유사점은 있지만 생물학적 내부 작용 측면에서 크게 다르다.

 

CRISPRa 입력

 

팀은 간단한 목표로 출발했다. CRISPRa를 활용하여 T 세포의 방대한 통신 네트워크를 파악한다. CRISPRa는 유전자 발현을 억제하기보다는 촉진하기 위한 방법으로 반년 전에 도입되었다. 여기에서 CRISPR의 고전적인 "가위" 구성 요소가 비활성화된다. 대신 이 도구는 유전자를 활성화하기 위한 분자 기계를 모집하는 단백질과 연결되어 유전자 자체를 편집하지 않고도 단백질을 만드는 유전자의 능력을 향상시킨다. 균형을 유지하기 위해 저자는 유전자 발현을 억제하는 억제 도구인 CRISPRi도 도입했다. 이 도구는 건강이나 질병으로 이어지는 분자 연결을 찾는 것을 목표로 전체 게놈을 효율적으로 스크리닝하기 위한 강력한 수단으로 선전되었다.

 

그러나 불멸화 된 세포에는 효과적이지만 중성화 된 바이러스와 함께 전달된 도구는 "일차 세포"라고 불리는 신체에서 분리된 인간 세포에 효율적으로 터널링할 수 없다.

 

이것이 새로운 연구에서 다룬 문제이다. 팀은 먼저 도구가 1차 인간 T 세포에 더 잘 통합되도록 개선된 렌티바이러스 생산 및 전달 레시피를 개발했다. 그런 다음 표적 유전자 발현을 증가시키는 특수 작용제인 CRISPRa 시너지 활성화 매개체(SAM)가 등장했다.

 

Marson "CRISPRa 또는 CRISPRi 기계를 세포에 전달하는 효율성 향상은 전체 게놈 실험을 가능하게 하고 발견을 가속화하는 데 중요했다."고 말했다.

 

초기 개념 증명에서 팀은 두 명의 인간 기증자로부터 분리된 면역 T 세포에 도구를 사용했다. 함께, 그들은 특히 IL-2 IFN-감마의 두 가지 사이토카인에 중점을 둔 단백질을 암호화하는 거의 20,000개의 유전자를 나타내거나 축소했다.

 

균형이 핵심

 

면역 체계는 활성화와 억제 사이의 고도로 복잡하게 조정된 춤에 의해 조절된다이전 연구는 주로 유전자를 차단하는 데 중점을 두었다. 그러나 면역 체계를 분석하는 것은 그림의 절반에 불과하다.

 

연구 저자인 재커리 스타인하트(Zachary Steinhart) 박사는유전자를 제거하는 것은 면역 세포가 어떻게 기능하는지에 대한 기본을 이해하는 데는 훌륭하지만, 녹아웃 전용 접근 방식은 몇 가지 정말 중요한 유전자를 정확히 찾아내지 못할 수 있다고 말했다.

 

여기에서 팀은 깊이 파고 들었다. CRISPRa CRISPRi를 모두 사용하여 T 세포에서 거의 20,000개의 유전자를 활성화하거나 억제했다. 그런 다음 그들은 T 세포에 적에게 어떻게 반응해야 하는지 알려주는 "전화선"인 유전적 경로의 결과적인 변화를 분석했다.

 

일부 화면에서 특정 유전자 세트가 전반적으로 변경되어 면역 체계에 대해 매우 민감한 명령 센터가 될 수 있음을 시사한다. 다른 유전자는 놀랍게도 특이했다. 일부는 특정 사이토카인을 생성하기 위해 켜졌다.

 

CRISPRi CRISPRi를 결합하는 것은 생물학을 바라보는 특히 강력한 방법이다. 라이트 디머라고 생각하면 된다. 와이어를 절단하는 기존의 CRISPR 방법 대신 두 도구를 결합하여 인간 세포 내부의 모든 유전자 조합을 가역적으로 조정하거나 축소할 수 있다. 이 연구에서 팀은 CRISPRi를 사용하여 자가면역 질환에 도움이 될 수 있는 사이토카인을 제어하는 데 도움이 되는 유전자를 발견했다. CRISPRa는 차례로 T 세포를 활성화하고 면역력을 높이는 데 필요한 분자 기계의 병목 현상을 발견했다.

 

둘 다 면역 체계에 큰 타격을 준다. IL-2는 일반적으로 일종의 T 세포에 의해 펌핑된다. 분자 메신저는 추가 면역 군대를 조정하는 데 도움이 되며 이미 클리닉에서 자가 면역 및 암 퇴치를 위해 사용된다. IFN-감마는 병원체에 대한 강한 면역 반응을 유발하며, 그 활성화는 "양성 암 면역 요법 반응"과 관련이 있다고 팀은 말했다.

 

향상된 T 세포 요법

 

이 연구는 암 및 기타 면역 요법에 대한 더 나은 CAR-T 무기를 개발하는 데 도움이 될 수 있다. "우리의 새로운 데이터는 T 세포에 대한 믿을 수 없을 정도로 풍부한 사용 설명서를 제공한다."라고 Marson은 말했다. "이제 우리는 매우 정확한 특성을 갖도록 T 세포를 조작하는 데 사용할 수 있는 기본 분자 언어를 갖게 되었다."

 

그러나 훨씬 더 유망한 것은 그 너머에 있는 것이다. 변덕스럽게 수만 개의 유전자에서 유전자 발현을 높이거나 낮추는 두 가지 스크린은 자가면역 장애, 면역결핍 또는 기증된 인간 세포의 감염을 파헤치는 데 적용할 수 있다.

 

그것은 확실히 개인화 된 치료에 도움이 될 것이다. Marson이 말했듯이 "우리 팀은 이제 우리의 새로운 지침 매뉴얼을 사용하여 광범위한 질병을 치료하기 위한 차세대 세포 면역 요법으로 CRISPR 엔지니어링될 수 있는 합성 유전자 프로그램을 만들기를 희망한다."

 

이미지 출처: Sangharsh Lohakare / Unsplash

 
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