유전자 치료는 화성 탐사선 착륙과 매우 유사하다. 로버 또는 유전자 편집 도구인 화물은 고도로 기술적인 보호 선박에 채워져 화성이든 인간 장기 든 목적지를 목표로 하는 광대하고 복잡한 공간으로 발사된다. 그런 다음 화물이 해제되고 착륙 시 작업이 시작된다. Perseverance의 경우 고대 생명체의 흔적을 찾는 데 도움이 된다. 유전자 편집자에게는 삶을 재설계하는 것이다.

 

한 가지 중요한 차이점은 무엇일까? 진입, 하강, 착륙이 너무 빨라 인간 조작자가 간섭할 수 없는 화성 탐사선의 '공포의 7분'과 달리 유전자 치료 전달은 완전히 눈이 멀다. 일단 몸 안에 들어가면 전체 비행 순서는 오로지 항공모함 "우주선"의 설계에 달려 있다.

 

즉, 유전자 치료가 효율적으로 작동하려면 더 똑똑한 운반자가 필수적이다.

 

이번 달 David Liu 박사가 이끄는 하버드 팀은 바이러스에서 영감을 받은 차세대 분자 운반체를 출시했다. 조작된 바이러스 유사 입자(eVLP)라고 불리는 이 거품형 운반체는 부작용을 최소화하면서 CRISPR 및 염기 편집 구성요소를 수많은 장기에 전달할 수 있다.

 

이전 세대에 비해 새롭고 향상된 eVLP는 목표물에 착륙하고 화물을 내보내고 셀을 편집하는 데 더 효율적이다. 개념 증명으로 이 시스템은 유전적 실명에 대한 쥐 모델의 시력을 회복하고 높은 콜레스테롤 수치와 관련된 유전자를 비활성화했으며 뇌 내부의 오작동 유전자를 수정했다. 훨씬 더 인상적인 것은 플러그 앤 플레이 시스템이다. 타겟팅 구성 요소를 변경하면 이론적으로 거품이 신체의 어느 곳이든 착륙할 수 있다. 화성을 겨냥한 우주선을 목성 또는 그 너머로 쉽게 재조정하는 것과 같다.

 

"동물과 환자의 다양한 조직에 단백질을 전달하는 더 나은 방법이 필요하다."라고 Liu가 말했다. "우리는 이러한 eVLP가 기본 편집기뿐만 아니라 치료적으로 관련된 다른 단백질 전달에도 유용할 수 있기를 희망한다."

 

연구에 참여하지 않은 Verve Therapeutics의 공동 설립자이자 CEO인 Sekar Kathiresan 박사는 “전반적으로 Liu와 동료들은 유전자 편집자의 치료 전달을 위한 흥미롭고 새로운 발전을 개발했다.

 

운반 문제

 

우리는 이미 효율적인 유전자 편집기 제품군을 보유하고 있다. 그러나 캐리어가 부족했다.

 

기본 편집을 수행한다. CRISPR 변종인 이 기술은 정확성으로 인해 유전자 편집에 큰 영향을 미쳤다. 원래 CRISPR과 유사하게 이 도구에는 표적 유전자를 추적하기 위한 가이드 RNA와 개별 유전자 문자를 교환하는 재 작업된 Cas 단백질의 두 가지 구성요소가 있다. CRISPR "가위"인 Cas9와 달리 염기 편집은 DNA 백본을 손상시키지 않아 오류가 적다. 수백 가지 유전 질환을 치료할 수 있는 잠재력이 있는 궁극적인 유전적 "검색 및 대체"이다.

 

문제는 세포 내부에 도구를 가져오는 것이다. 지금까지 바이러스는 세포를 감염시키는 고유한 능력으로 인해 이동 수단이었다. 여기에서 과학자들은 질병을 일으키는 바이러스의 능력을 무릎 꿇고 대신 편집 구성 요소를 인코딩하는 DNA를 전달하기 위해 생물학을 가로채고 있다. 일단 세포 내부에 추가된 유전 코드는 단백질로 전사되어 세포가 자체 유전자 편집 도구를 만들 수 있다.

 

최적이 아니다. 바이러스는 효율적이기는 하지만 세포가 과도하게 작동하여 필요한 것보다 훨씬 더 많은 유전자 편집 도구를 생성할 수 있다. 이것은 세포의 자원을 강조하고 부작용을 일으킨다. 또한 바이러스가 게놈 자체에 터널링 및 통합되어 유전적 무결성을 손상시키고 잠재적으로 암을 유발할 가능성이 있다.

 

그렇다면 바이러스의 가장 좋은 특성을 활용하고 최악의 경우는 없애는 것이 어떻겠는가?

 

eVLP 도입

 

eVLP는 이름을 딴 것과 같다. 세포를 감염시키는 데 효과적인 바이러스 입자를 모방하지만 위험한 부분인 DNA를 잘라낸다. 여러 겹으로 된 핀 쿠션을 상상해 보라. 하지만 화물을 담을 수 있는 빈 공간이 있다.

 

바이러스와 달리 이 거품은 바이러스 DNA를 운반하지 않으며 감염을 일으키지 않으므로 잠재적으로 바이러스 운반체보다 훨씬 안전하다. 단점? 그들은 목표물에 화물을 운반하는 데 전통적으로 끔찍하다. 그것은 다른 행성에 충돌하고 예상치 못한 재앙의 물결을 일으키는 끔찍한 귀환 기계를 가진 우주선과 비슷하다. 그들은 또한 표적 사이트에서도 화물을 내보내는 데 능숙하지 않으며, 내부에 CRISPR 기계를 가두고 전체 유전자 편집 수정을 무의미하게 만든다.

 

새로운 연구에서 Liu의 팀은 이러한 문제점을 분석하는 것으로 시작했다. 그들은 운반선의 "안전 벨트" 역할을 하는 eVLP 내부의 단백질을 제한함으로써 기본 편집기 단백질인 화물이 더 쉽게 방출된다는 것을 발견했다. 입자 거품 내부에 화물을 포장하는 방법도 차이를 만들었다. 안전벨트와 단백질 승객 사이의 균형은 화물을 보호하면서도 필요할 때 신속하게 보석금을 낼 수 있도록 하는 핵심인 것 같다. 그리고 마지막으로 우주선의 외부 껍질에 특정 단백질을 덧대어 우주선이 지정된 기관을 탐색하는 데 도움이 된다.

 

즉, 팀은 게임의 규칙을 알아 냈다. Liu는 "이제 우리는 일부 주요 eVLP 병목 현상과 이를 해결할 수 있는 방법을 알았으므로 비정상적인 유형의 단백질 화물에 대해 새로운 eVLP를 개발해야 하는 경우에도 훨씬 더 효율적으로 수행할 수 있을 것이다."라고 말했다.

 

그 결과 운송인은 16배 더 많은 화물을 실을 수 있고 유전자 편집 효능은 최대 26배 증가할 수 있다. 저자들은 "4세대" 이동통신사라고 말했다.

 

바이오스페이스 탐색

 

실험실에서 배양된 세포에서 새로운 분자 우주선을 처음 테스트한 후, 팀은 유전 질환 치료로 넘어갔다. 그들은 새로운 운반체의 유연성을 보여주는 세 가지 다른 생물학적 "행성"(눈, 간, 뇌)을 표적으로 삼았다.

 

예를 들어, 유전된 형태의 실명을 가진 쥐의 경우, 운반체에 적절한 유전자 편집 도구가 탑재되어 눈 안의 조직 층에 주입되었다. 단 5주 만에 단일 주사는 동일한 실험실의 이전 연구를 기반으로 한 쥐의 시력을 회복할 수 있는 지점까지 망막 기능을 재 부팅했다.

 

다른 연구에서 팀은 종종 뇌 장애를 일으키는 유전자에 초점을 맞췄다. 뇌, 혈액 및 기타 조직 사이에 단단한 장벽이 있기 때문에 뇌는 접근하기 어려운 기관으로 악명이 높다. 새로운 eVLP 우주선으로 유전자 편집자들은 장벽을 순조롭게 통과했다. 일단 뇌 세포 내부에 들어가면 이 도구는 손상된 유전자를 변형시킬 확률이 대략 50%였다.

 

추가 개념 증명으로, 새로운 운반체는 콜레스테롤 문제가 있는 쥐의 간에서 연마되었다. 한 번의 주사는 심장병을 막는 보호 분자를 생성하는 쥐의 능력을 향상시켰다.

 

나중에 후회하는 것보다 안전한 게 낫다

 

유전자 편집은 항상 표적을 벗어난 효과라는 유령에 사로잡혀 왔다. 예를 들어 바이러스를 사용하여 도구를 제공하면 위험이 오래 지속되어 잠재적으로 세포를 압도할 수 있다.

 

새로운 eVLP는 그렇지 않다. 완전히 조작되었기 때문에 바이러스 DNA가 없고 더 안전하다. 그들은 또한 고도로 프로그래밍 가능하다. 표적 단백질을 약간만 변경하면 신체의 다른 도킹 위치로 이동할 수 있다.

 

다음 단계를 위해 팀은 다양한 분자(유전자 편집기 또는 인슐린 또는 암 면역 요법과 같은 치료 단백질)에 대해 캐리어 내부에 더 나은 "안전 벨트" 단백질을 엔지니어링하고 있다. 그들은 또한 우리 몸의 복잡한 우주의 구석구석을 탐색할 수 있는 차세대 캐리어를 목표로 eVLP를 작동시키는 요소를 더욱 풀고 있다.

 

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