실험실의 냄새는 새롭습니다. 업계 언어로 말하면 끈질겼습니다. 일주일 이상 그 냄새는 묻은 종이에 달라붙어 있었습니다.

연구원 알렉스 윌치코에게는 그것은 텍사스의 여름 냄새였습니다. 수박, 하지만 더 정확히 말하면 붉은 과육이 흰 껍질로 바뀌는 경계선이었습니다.

 

"그것은 아무도 본 적이 없는 분자였습니다." 매사추세츠주 케임브리지에 있는 Osmo라는 회사를 운영하는 윌치코의 말입니다. 그의 팀은 냄새를 이해하고 디지털화하려는 사명의 일환으로 533이라는 화합물을 만들었습니다. 그의 목표는 냄새를 감지, 예측 또는 생성할 수 있는 시스템을 개발하는 것이었는데, 분자 533에서 알 수 있듯이 엄청난 과제입니다. "구조를 보면 이런 냄새가 난다는 걸 결코 짐작하지 못했을 겁니다."

 

냄새를 이해하는 데 있어 문제 중 하나는 분자의 화학 구조가 냄새에 대해 거의 아무것도 말해주지 않는다는 것입니다. 매우 유사한 구조를 가진 두 가지 화학 물질이 매우 다른 냄새가 날 수 있으며, 매우 다른 두 가지 화학 구조가 거의 동일한 냄새를 낼 수 있습니다. 그리고 대부분의 냄새(커피, 카망베르, 익은 토마토)는 수십 또는 수백 개의 아로마 분자가 섞인 것으로, 화학이 어떻게 후각적 경험을 일으키는지 이해하는 데 어려움을 겪습니다.

 

또 다른 문제는 냄새가 서로 어떻게 관련되어 있는지 알아내는 것입니다. 시각의 스펙트럼은 간단한 색상 팔레트입니다. 빨간색, 초록색, 파란색과 그 모든 소용돌이치는 중간색입니다. 소리에는 주파수와 볼륨이 있지만 냄새에는 명확한 매개변수가 없습니다. '서리'로 식별할 수 있는 냄새는 '사우나'와 관련하여 어디에 위치할까요? 펜실베이니아 필라델피아에 있는 독립 연구 기관인 모넬 화학 감각 센터의 신경 과학자인 조엘 메인랜드는 냄새에 대한 예측을 하는 것은 정말 어려운 일이라고 말합니다.

 

 

우리는 어떻게 냄새를 맡을까? 인간 후각 수용체의 첫 번째 3D 구조가 단서를 제공한다

인간을 포함한 동물은 엄청난 양의 냄새 분자에 걸맞은 놀라울 정도로 복잡한 디코딩 시스템을 진화시켰습니다. 모든 감각 정보는 수용체에 의해 처리되며 냄새도 다르지 않습니다. 다만 규모만 다릅니다. 빛의 경우 인간의 눈에는 두 가지 유형의 수용체 세포가 있고, 냄새의 경우 400개가 있습니다. 이러한 수용체의 신호가 어떻게 결합되어 특정 지각을 유발하는지는 불분명합니다. 게다가 수용체 단백질 자체는 다루기 어렵기 때문에 수용체 단백질이 어떻게 생겼는지, 어떻게 기능하는지에 대한 것은 대부분 추측에 불과합니다.

 

하지만 구조 생물학, 데이터 분석 및 인공지능(AI)의 발전 덕분에 상황은 바뀌기 시작했습니다. 많은 과학자들은 후각 코드를 해독하면 동물이 이 필수적인 감각을 사용하여 음식이나 짝을 찾는 방법과 그것이 기억, 감정, 스트레스, 식욕 등에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 데 도움이 될 것이라고 기대합니다.

 

다른 사람들은 냄새를 디지털화하여 새로운 기술을 구축하려고 시도하고 있습니다. 냄새를 기반으로 질병을 진단하는 장치 , 더 좋고 안전한 방충제, 300억 달러 규모의 풍미 및 향수 시장을 위한 저렴하거나 더 효과적인 아로마 분자입니다. 최소 20개의 신생 기업이 건강 및 공공 안전에 응용할 전자 코를 만들려고 시도하고 있습니다.

매사추세츠 보스턴에 있는 하버드 의대의 신경과학자 샌딥 로버트 다타는 이 모든 것이 후각의 생물학에 대한 연구의 급증으로 이어진다고 말합니다. 그는 "냄새가 순간을 맞이하고 있습니다."라고 말합니다.

 

냄새 맡는 기계

전문가조차도 냄새 분자의 물리적 특성을 통해 실제로 어떤 냄새가 나는지에 대한 통찰력을 거의 얻을 수 없습니다.

연구자들은 구조를 냄새와 연관시킬 수 있는 몇 가지 계산 모델을 내놓았지만, 초기 버전은 상당히 좁은 데이터 집합을 기반으로 하거나 냄새가 동일한 지각 강도를 갖도록 보정되었을 때만 예측할 수 있었습니다. 2020년에 한 팀은 실제 혼합물이 서로 얼마나 유사한지 예측할 수 있는 모델을 보고했는데, 장미와 보라색 냄새 물질이 종종 인도 요리에 사용되는 매운 향신료 아사페티다보다 서로 더 유사하다는 것을 정확하게 식별했습니다 . 1

 

머신 러닝을 사용하려는 이전 시도는 좋았지만 대단하지는 않았습니다. 예를 들어, 연구자들이 최고의 냄새 예측 모델을 만드는 대회를 열었을 때, 22개 팀의 알고리즘은 19개의 냄새 설명자 중 8개만 효과적으로 예측할 수 있었습니다 . 2

 

쥐와 개가 최고급 실험실 장비보다 질병을 더 잘 감지할 수 있을까?

 

작년에 윌치코의 팀(당시 Google의 AI 연구 부문 소속)은 Mainland를 포함한 Monell의 연구자들과 협력하여 AI를 활용한 냄새 3 에 대한 지도를 발표했습니다.

이 프로그램은 향수 카탈로그에서 분자 구조에 대한 수천 개의 설명과 각 냄새에 대한 냄새 라벨(예: '살찐' 또는 '꽃')을 모델에 입력하여 훈련되었습니다.

 

그런 다음 연구자들은 AI 시스템을 인간의 코와 비교했습니다. 그들은 15명의 패널리스트를 훈련시켜 '연기', '열대', '왁스'와 같은 55개의 라벨을 사용하여 수백 가지 향을 평가했습니다.

 

인간은 냄새가 너무 주관적이기 때문에 이 과제를 하는 데 어려움을 겪습니다. Mainland는 "보편적인 진실은 없습니다."라고 말합니다. 대부분의 냄새 설명에도 세부 사항이 부족합니다. 한 가지 냄새에 대해 패널리스트는 '매콤함, 달콤함, 로스트, 버터 향'이라는 단어를 선택했습니다. 같은 냄새를 설명하라는 요청을 받은 마스터 조향사는 '스키 롯지, 불 없는 벽난로'라고 언급했습니다. Mainland는 "그것이 차이를 보여줍니다."라고 말합니다. "우리의 어휘는 충분하지 않습니다." 그럼에도 불구하고 인간 패널은 다양한 냄새에 대한 그룹의 평균 순위가 안정적인 경향이 있기 때문에 일관된 냄새 설명자를 내놓는 데 사용할 수 있는 가장 좋은 도구 중 하나입니다.

 

이러한 분자의 구조만 사용하여 AI 알고리즘은 평균 그룹 평가와 비교하여 화합물의 냄새를 잘 예측했으며(참조: '같지만 다르다'), 일반적인 개별 스니퍼보다 더 나은 성과를 보였습니다. 그리고 생성된 지도는 매우 복잡했지만(250개 이상의 차원이 있음) 고기, 알코올 또는 나무와 같은 유형별로 냄새를 그룹화할 수 있었습니다.

 

출처: 참조 3

Mainland는 알고리즘의 철저함이 성능을 높이는 데 도움이 되었다고 말합니다. 사람들은 냄새를 과일로 평가하지만 달콤하다고 평가하는 것을 잊을 수 있습니다. 철저하고 인내심 있는 모델은 매번 모든 가능성을 탐구합니다.

 

Mainland와 Osmo 팀이 현재 작업 중인 과제 중 하나는 모델이 구성 요소를 기반으로 화합물 혼합물의 냄새를 예측할 수 있는지 알아내는 것입니다. 또 다른 목표는 모델이 새로운 냄새, 예를 들어 특정 향을 모방하는 화학 물질 또는 더 안전하고 지속 가능하거나 생분해성이 있는 화학 물질을 설계하는 것입니다.

 

영국 레딩 대학교의 향미 화학자인 제인 파커는 AI가 혼자서는 아마 이걸 할 수 없을 것이라고 말한다. 그녀는 냄새 매핑 팀이 화합물의 품질 관리를 하는 것을 도왔다. 그녀는 "이 모델은 무엇이 효과가 있을지에 대한 아이디어를 줄 수 있습니다."라고 말한다. 하지만 인간 화학자와 향미 전문가의 전문성과 독창성, 그리고 고도로 훈련된 코는 여전히 혁신에 필요할 것이다.

 

신비한 코드

전문가와 아마추어 코감기 모두 냄새 감지를 위한 생물학적 장비는 동일합니다. 코에는 수백만 개의 후각 신경 세포가 있으며, 각각은 일반적으로 한 가지 유형의 후각 수용체(OR)만 표현합니다. 이를 인코딩하는 유전자 패밀리는 1990년대 초에 발견되었으며 , 린다 버크와 리처드 액슬은 2004년에 노벨상을 수상했습니다.

 

영어: 이들 각 수용체 유형은 하나 이상의 후각 물질을 인식할 수 있으며, 각 후각 물질은 두 개 이상의 수용체에 의해 인식될 수 있습니다.약 400개의 인간 OR은 합쳐서 1 조 개의 다른 화학 물질에 반응할 수 있습니다 .이것은 엄청나게 복잡하고 정교하게 조정되고 유연한 시스템이며, 자연의 화학은 엄청나게 다양하기 때문에 그래야 한다고 캘리포니아 대학교 샌프란시스코의 생화학자 아시시 망글리크는 말합니다. "후각을 만드는 화학 물질의 범위는 엄청납니다."후각 코드를 해독하는 데 중요한 단계 중 하나는 수용체의 모양과 화학 물질을 어떻게 인식하는지 아는 것입니다.하지만 수용체는 연구하기가 악명 높게 어렵습니다.망글리크는 "그것들은 작업하기에 가장 완강한 막 단백질입니다."라고 말합니다.많은 수용체는 실험실의 세포에서 발현되고 분석할 만큼 충분한 단백질을 생성하기에는 너무 불안정합니다.

 

과학자들은 곤충의 두 OR 구조를 해독했습니다 . 5 , 6. 이 수용체는 포유류의 수용체와는 완전히 다른 유형이지만, 함께 작동하는 후각 '논리'는 유사할 가능성이 높다고 뉴욕 록펠러 대학교의 연구실에서 두 구조를 모두 해결한 감각 신경 과학자 바네사 루타는 말합니다.

작년에 쥐의 후각계에서 나온 두 개의 수용체 구조 7 , 8가 뒤따랐습니다. 둘 다 뚜렷하게 싫어할 만한 생선 냄새, 사향 냄새 또는 악취가 나는 화학 물질을 감지하는데, 이 중 많은 것이 동물의 체취의 핵심 구성 요소입니다.

 

Manglik은 OR을 실험실에서 키우기가 너무 어렵기 때문에 이러한 구조에 도달하려면 "이상한 접근 방식"이 필요하다고 말합니다. 하지만 작년에 그는 후각 수용체가 후각 물질에 결합된 최초의 단백질 구조를 발표하는 데 성공한 팀에 속해 있었습니다 . 9

 

Manglik과 동료들은 가능한 모든 OR을 시도한 끝에 코 밖, 장, 전립선에서 풍부하게 발현되는 OR을 발견했고, 그 결과 일반적으로 사용되는 세포주에서 더 쉽게 만들어질 수 있었습니다. 그것은 OR51E2라는 수용체이며, 매운 치즈 냄새가 나는 화학 물질 프로피온산에 반응합니다 .

후각 수용체 세포(오렌지색)는 비강까지 뻗어 있는 섬모(빨간색)가 있는 뉴런입니다. 출처: P. Motta 교수/해부학과/University “La Sapienza”, 로마/SPL

 

연구팀은 극저온 전자 현미경을 사용하여 프로피온산이 작은 주머니에서 수용체에 어떻게 결합하는지, 그리고 그 결합이 수용체의 모양을 어떻게 바꾸고 정보를 어떻게 전달하는지 살펴보았습니다. 워싱턴 시애틀에 있는 프레드 허친슨 암 센터의 연구실에서 후각 신경 과학을 연구하는 벅은 그 구조를 보는 것이 "정말 신나는 일"이라고 말합니다.

 

하지만 OR은 너무 많은 후각 물질을 감지할 수 있기 때문에 "한 OR의 구조만으로는 많은 것을 알 수 없다"고 노스캐롤라이나 더럼에 있는 듀크 대학교의 후각 생물학자인 히로 마츠나미는 말한다. 그는 OR51E2 연구에서 망글릭과 협력했다.

 

마츠나미와 그의 동료들은 더 많은 OR을 키우려는 시도와 함께 OR을 재설계하여 이해하려고 시도했습니다. 그들은 OR51E2와 20여 개의 유사한 수용체의 일부를 사용하여 일부 합성 수용체를 만들었습니다. 그들은 이러한 기존 OR의 아미노산 서열을 정렬하고 각 위치에서 가장 빈번한 아미노산을 선택하여 평균 또는 '합의' 구조를 구축했습니다. 그런 다음 세포에서 구조를 발현했습니다. 그들이 합성 구조를 실제 대응물인 OR51E2와 비교했을 때 형제와 똑같이 보이고 작동했습니다 . 10 .

 

다음으로, 그들은 구조가 공개되지 않은 OR을 기반으로 한 또 다른 평균 수용체인 OR1A1을 구축하려고 시도했습니다. 이 수용체는 과일, 꽃, 박하 냄새가 나는 냄새를 포함한 광범위한 냄새 물질을 인식합니다. 그들은 계산 모델을 사용하여 멘톨 냄새가 나는 두 화합물에 어떻게 결합하는지 탐구했습니다. 이 화합물은 수용체에 다른 곳에서 결합했습니다.

 

연구팀은 서로 다른 후각 물질이 ​​아마도 단일 OR에 서로 다른 방식으로 관여할 것이라고 생각합니다. 이는 후각 코드의 복잡성 수준을 설명하는 데 도움이 될 것이며, 예를 들어 두 가지 다른 화학 물질이 비슷한 냄새를 가질 수 있는 이유나 화학적으로 유사한 화합물이 왜 그렇게 다르게 냄새가 날 수 있는지 설명할 수 있습니다. 예를 들어, 화합물 카르본은 서로 거울상인 두 가지 종류가 있습니다. 하나는 박하 냄새가 나고 다른 하나는 캐러웨이나 딜 냄새가 납니다. 마츠나미는 "이를 설명할 수 있는 수용체가 있어야 합니다."라고 말합니다.

 

일부 연구자들은 기계 학습을 사용하여 구조와 선호하는 화학적 파트너에 대한 검색을 가속화하고 있습니다. 지금 당장 과학자들은 인간 OR의 약 20%에만 결합하는 냄새 분자를 식별했습니다.

단백질 예측 알고리즘인 AlphaFold는 포유류 후각 수용체에 대한 수천 개의 구조를 제안했습니다 . 11 그리고 기계 학습과 모델링은 Matsunami와 그의 동료들이 수백만 개의 화합물을 스크리닝하여 어떤 화합물이 두 개의 후보 OR 구조에 결합할 수 있는지 확인하는 데 도움이 되었습니다 . 12 그들이 발견한 분자 중 하나는 오렌지 꽃 냄새가 나고, 다른 하나는 꿀 냄새가 강합니다.

 

망글릭은 꿈의 최종 목표는 수백 개의 OR에 대한 데이터를 수집하고 이것들의 활성화가 수백만 개의 냄새 물질의 화학적 성질과 어떻게 일치하는지 알아내는 것이라고 말했습니다.

 

코로 리드하다

냄새가 수용체에 의해 처리되면, 이 정보는 코등 뒤에 있는 후각구라고 불리는 뇌 영역으로 전달되고, 그 후 후각 피질로 전달됩니다. 정보가 피질에 들어가기 전 후각 회로는 잘 알려져 있으며, 특히 과일파리와 쥐와 같은 모델 생물에서 그렇습니다. 하지만 후각 피질은 더 미스터리에 가깝습니다. "거기서 무슨 일이 일어나는지 알아내기 어렵습니다."라고 Buck은 말합니다.

많은 연구자들은 수용체의 정보가 뇌에서 어떻게 구성되는지, 그리고 어떤 규칙이 지각을 지배하는지 이해하고 싶어합니다. 만약 그것이 이해된다면, 동물이 냄새를 맡지 않고도 특정 냄새를 지각하게 할 수 있을 것입니다. 그저 뇌에서 생성되는 패턴을 재생성하는 것만으로 가능하다고 뉴욕 대학교 의과대학에서 냄새를 연구하는 신경과학자 디마 린버그는 말합니다.

 

 

인간의 코는 1조 가지의 냄새를 감지할 수 있다

Datta에 따르면, 또 다른 큰 미지의 부분은 후각 시스템이 움직임이나 항해를 제어하는 ​​것과 같은 다른 중요한 뇌 회로와 어떻게 상호 작용하는가입니다. 그의 연구실을 포함한 여러 연구실은 동물이 냄새를 적극적으로 감지하고 냄새를 향해 움직이거나 냄새에서 멀어지는 방식에 관심이 있습니다.

 

냄새와 행동 사이의 연결을 포착하는 것은 이미 곤충의 뇌에서 어느 정도 가능합니다. 예를 들어, 초파리에서 과학자들은 단일 시스템에서 화학 구조, 수용체 및 뇌를 탐구할 수 있습니다. 루타는 "곤충에서는 전체 스펙트럼을 탐색하기 시작할 수 있습니다."라고 말합니다.

 

곤충의 후각은 인간의 건강과도 관련이 있습니다. 모기는 인간을 냄새 맡도록 진화했고, 많은 곤충은 인간이 의지하는 작물을 먹이로 삼습니다. 작년 11월, Osmo는 워싱턴 시애틀에 있는 Bill & Melinda Gates Foundation으로부터 350만 달러의 보조금을 발표했는데, 이는 질병을 옮기는 곤충을 격퇴하거나 유인하거나 파괴하는 화합물을 발견하고 생산하는 것을 목표로 합니다.

 

한편, 냄새를 감지하는 것도 큰 사업입니다. 일부 작업과 응용 분야에서는 '전자 코'가 이미 시중에 나와 있습니다 . 일부는 음식에서 이상한 냄새를 감지하거나 폐수에서 냄새를 잡도록 설계되었습니다. 결핵, 당뇨병 및 다양한 암과 같은 질병의 진단법으로 집중적으로 연구되고 있습니다.

 

하지만 자연적인 후각은 여전히 ​​우위를 점하고 있으며, 뇌가 어떻게 후각을 처리하는지 완전히 이해하지 못하더라도 과학자들은 생물학적 후각을 이용하여 안전, 보안 또는 건강 관리를 위해 화학 물질 감지 능력을 향상시킬 수 있습니다.

그 대표적인 예가 폭발물이나 마약 속의 화학물질을 감지하는 데 널리 쓰이는 탐지견입니다. 하지만 이런 동물을 훈련하는 데는 비용이 많이 들고, 탐지할 수 있는 물질에도 한계가 있습니다.

 

린버그의 팀은 동물과 디지털 후각 감지를 결합하는 것을 목표로 하고 있습니다. 그들은 마우스에서 코-컴퓨터 인터페이스를 개발했습니다. 13 마우스가 다른 화합물을 맡을 때 후각구에서 신호를 기록하는 전극을 사용했습니다. 연구자들은 신경 활동에서 후각 정체성을 해독한 다음, 패턴을 사용하여 자연 조건에서 이러한 냄새를 표시할 수 있습니다. 린버그가 공동 설립한 Canaery라는 신생 기업이 현재 개발 중인 이 장치는 연구자들이 동물에게 반응하도록 훈련할 필요 없이 동물의 후각의 정밀성을 유지합니다. 린버그는 "생물학적 코는 최고의 화학 감지기입니다."라고 말합니다. "전체 기계는 이길 수 없습니다."

 

생물학의 우월성에도 불구하고 많은 과학자들은 디지털 후각 센서가 다른 감각의 센서와 경쟁할 수 있는 시대를 꿈꿉니다. 루타는 "스마트폰은 이미지와 오디오 인식을 할 수 있습니다."라고 말합니다. "하지만 후각의 경우 그런 것은 없습니다."

 

그리고 그들은 생물학적 코가 얼마나 잘 작동하는지 알고 있지만, 연구자들은 여전히 ​​많은 미해결 질문을 가지고 있습니다. Buck에게 가장 간단한 질문이 가장 답하기 어려울 수 있습니다. 그녀는 "특정 냄새에 대한 지각을 어떻게 얻는지 아는 것이 좋을 것 같아요."라고 말합니다. 예를 들어, 코 너머의 뇌가 장미의 감각을 어떻게 만들고, 어떻게 그것을 생선의 본질과 구별하는지 말입니다. 그녀는 "그게 뇌에서 어떻게 일어나는 걸까요? 아무도 모릅니다."라고 말합니다. "아직 그것을 알아낼 기술이 없습니다."