수명연장, 폐경을 늦추고 장수를 돕는 약: 라파마이신

 

인간의 절반가량에게 죽음과 세금만큼이나 확실한 것이 하나 있다. 생리를 하고 오래 살면 난소에서 난자가 나오지 않고 생리 주기가 끝난다.

폐경은 생물학적으로 이상하다. 인간, 고래 다섯 종, 그리고 아마도 침팬지는 생식 연령을 넘어 사는 유일한 동물이다. 폐경은 진화적 가치가 크지 않다. 뜨거운 땀과 야간 발한 외에도 에스트로겐 손실은 알츠하이머병, 골다공증, 뇌졸중을 포함하여 우리가 추적하는 많은 만성 질환의 위험을 증가시킨다.

 

명백한 중요성에도 불구하고 과학자들은 난소가 어떻게 작동하는지, 그리고 난소의 빠른 노화가 신체의 나머지 부분에 어떤 영향을 미치는지 막 이해하기 시작했다. 전통적으로 장수 연구자들은 인간이 너무 오래 살아서 연구할 수 없기 때문에 노화 생물학을 연구하기 위해 실험실 동물에 의존했다. 인간의 장기를 다른 인간 조직의 대리로 사용할 수 있다면 현실 세계에 적용될 수 있는 잠재적인 노화 방지 치료법을 식별하는 것이 조금 더 쉬워질 수 있다. 난소는 다른 인체 조직보다 생물학적으로 더 빨리 노화되기 때문에 과학자들이 노화 과정을 연구하기에 완벽한 시험장이다.

 

생식 장수에 대한 연구는 과장된 광고에도 불구하고 진전을 이루기 위해 애쓰고 있는 노화 방지 산업을 활성화하는 데 도움이 될 수 있다. 장수 연구자이자 의료 기술 회사 Optispan의 CEO인 맷 케버라인(Matt Kaeberlein)은 노화의 생물학에 대해 우리가 아는 모든 것을 지도에 그릴 수 있다면 기원전 500년에 그려진 지구 지도처럼 보일 것이라고 말했다. 도움이 되겠지만 너무 멀리 항해하면 가장자리에서 떨어져 미지의 세계로 떨어질 것이다.

 

학계 과학의 깊이 뿌리 박힌 성적 편견은 생식 노화 연구를 1세기 동안 중단시켰다. 하지만 뉴욕시에서 진행 중인 임상 시험은 큰 무언가를 알아낼 수 있다. 우리가 이미 일반적으로 안전하다고 알고 있는 약물을 사용하여 폐경을 늦추고 난소가 있는 사람들의 건강한 수명을 연장할 수 있다. 서던캘리포니아 대학교의 USC 레오나드 데이비스 노년학 대학에서 노화의 성별 차이를 연구하는 과학자인 베레니스 베나윤(Bérénice Benayoun)은 이 연구의 잠재력에 대해 낙관적이다. "대부분의 여성에게 폐경을 늦추는 것은 건강의 기적에 불과할 것이다."

 

난소는 정말 빨리 노화된다. 그 이유는 알 수 없다.

 

6학년 때, 나의 생물학 선생님은 여성 생식계 그림이 있는 종이를 나눠 주셨는데, 난소는 자궁을 둘러싼 물방울 무늬 풍선처럼 묘사되어 있었다. 우리는 난소가 난자를 품고 있으며, 한 달 한 달마다 난자가 터져 나와 결국에는 더 이상 난자가 나오지 않는다는 것을 배웠다. 그게 내게 난소가 전부였다. 아기를 만드는 재료를 담고 있다는 점에서만 중요한 난자 주머니였다.

하지만 사람들이 생각하는 것과는 달리 난소는 생식 이상의 의미가 있다. 벅 인스티투테 포르 리서치 온 에이징의 교수인 제니퍼 가리슨(Jennifer Garrison)은 난소를 태어날 때 여성으로 지정된 사람들의 건강을 책임지는 주요 설계자로 생각한다. (트랜스 남성, 인터섹스, 논바이너리도 난소를 가질 수 있다.)

 

"근본적으로 우리는 여성의 건강을 생식력의 관점에서만 규정할 수 있도록 했다."고 그녀는 말했다. 하지만 난소는 새로운 생명의 창조를 안내하는 복잡한 분자 신호 전달망의 중심에 있다. 가리슨은 난소를 "여성 신체의 노화를 촉진하는 페이스메이커"로 본다.

 

작년에 실시된 한 연구에서는 각 장기가 서로 다른 속도로 노화된다는 사실을 발견했다. 노화와 관련된 단백질을 더 많이 축적하는 장기는 나중에 문제를 일으킬 가능성이 더 크다. 원인이 무엇이든, "[난소가] 우리 조직의 나머지 부분보다 더 빨리 노화된다는 사실은 진짜 문제이다."라고 가리슨은 말했다. 고환도 나이가 들면서 변화하여 시간이 지남에 따라 테스토스테론이 덜 분비되지만 감소는 느리고 점진적이다. 이는 폐경 전 기간의 갑작스러운 호르몬 혼란과는 거리가 멀다. 폐경으로 이어지는 전환기이다.

 

누군가가 40대가 되면 난소가 불규칙하게 작동하기 시작하여 에스트로겐과 프로게스테론 수치가 변동하다가 훨씬 낮은 기준선에서 다시 안정화된다. 이 전환기는 몇 달 또는 몇 년 동안 지속될 수 있다.

 

에스트로겐(남성과 여성 모두에서 자연적으로 생성됨)은 사춘기와 생식을 훨씬 넘어서는 생물학적 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 에스트로겐은 혈류를 통해 신체 전체의 세포로 정보를 전송하는 화학 메신저인 호르몬이다. 많은 특정 기능이 아직 불분명하지만 에스트로겐은 뼈 구조를 유지하고 심장 세포를 건강하게 유지하며 심지어 뇌에서 신경전달물질 역할을 하는 것으로 보인다. 에스트로겐은 많은 일을 하기 때문에 감소하면 많은 건강 위험이 증가한다.

그 결과, 베나윤은 "여성은 남성보다 오래 살지만 보통 훨씬 더 허약한 상태로 산다"고 말했다.

 

노화 방지 약물에 대한 탐구

세포 수준에서 노화는 기본적으로 동물계 전체에서 동일하다. 우리가 나이가 들면서 유전자 발현이 궤도를 이탈하기 시작하고, 그로 인한 DNA 손상으로 인해 세포가 제대로 작동하기 어려워진다. 세포가 단백질을 만들고, 노폐물을 제거하고, 손상을 복구하는 데 덜 효과적이 되면, 세포는 완전히 작동을 멈추고, 신체가 스트레스, 질병 및 부상에서 회복하기 어려워진다.

 

장수 연구자들은 수십 년 동안 항노화 치료에서 표적으로 삼을 특정 유전자와 단백질을 찾아 헤매었다. 인간의 수명을 문자 그대로 늘리거나 영원한 젊음을 유지하는 것은 여전히 ​​믿기 어려운 일이지만, 건강수명(통증이나 만성 질환 없이 건강하게 살 수 있는 연수)을 개선하는 것은 더 현실적인 목표이다. 하지만 노화 과정은 복잡하고, 한 번에 많은 세포 변화가 일어나며, 과학자들은 역사적으로 항노화 목표의 잠재력을 과대평가했다.

 

예를 들어, 서투인이라는 단백질은 00년대에 잠깐 있었다. 포도 껍질에서 발견되는 화합물에 의해 직접 활성화된 서투인은 장수하고 건강한 삶의 비결은 적포도주를 마시는 것이라는 너무나 좋은 보고를 불러일으켰다. 하지만 사이언스에 따르면, 초기 서투인 데이터는 "인공적인 결과, 과도한 해석 및 출판 편향의 증기 더미"였다.

 

서투인의 가장 초기 지지자 중 한 명인 케버라인은 과학자들이 한때 생각했던 것처럼 기적의 목표는 아닌 것 같다고 가장 먼저 말할 것이다. 지난 수십 년 동안 여러 연구실에서 수집한 데이터는 더 유망한 다른 단백질인 mTOR를 지적한다. mTOR는 신체 전체의 세포에 언제 성장하고 언제 에너지를 절약해야 하는지 알려주는 신호 전달 경로의 일부이다. 나이가 들면서 mTOR 활동이 변하여 면역 문제와 세포 손상의 위험이 증가한다.

 

이스터 섬 토양에서 발견된 박테리아에서 추출한 라파마이신이라는 약물은 mTOR 활동을 조절한다. 라파마이신은 과활성 면역 체계를 진정시키는 데 효과적이다. 오늘날 미국 식품의약국(FDA)에서 면역 억제제로 승인했으며 일반적으로 장기 이식 후 사람들에게 처방된다. 연구자들은 라파마이신이 실험실 생쥐에서 원시 난포(또는 미성숙 난자 저장)의 활성화를 예방하여 난소 기능을 연장한다는 것을 발견했다. 이 약물의 mTOR 억제 특성은 인간의 연령 관련 만성 질환의 증상을 개선할 수도 있다.  

 

라파마이신의 노화 방지 잠재력을 뒷받침하는 증거는 강력하지만 장수와 웰빙 연구도 잡음이 많다. 서투인을 넘어 브라이언 존슨과 같은 웰빙에 집착하는 백만장자들은 영생을 추구하며 엄격한 보충제 요법부터 극저온 요법실까지 모든 것을 시도한다. 내가 이야기를 나눈 모든 연구자들은 영생이 장수 연구의 목표가 아니라는 데 동의했다. 어차피 불가능할 것이다. 수십 년간의 실험 끝에 케버라인은 mTOR 경로와 라파마이신이 여전히 "노화 생물학을 표적으로 삼는 데 있어 황금 표준"이라고 믿는다.

 

 

라파마이신은 거의 확실히 아무도 영원히 살게 하지 못하지만, 난소 노화를 늦추는 데 특히 유망하다.

 

라파마이신은 난소 건강을 연장할 수 있을까?

과학자들은 실험실에서 미세한 벌레와 아프리카 물고기부터 쥐, 원숭이, 마모셋에 이르기까지 다양한 동물을 노화 모델로 사용했다. 하지만 가장 좋은 모델 유기체는 항상 우리 몸 안에 있었을 수도 있다.

 

케버라인은 노화에 관해서 난소가 "탄광의 카나리아"라고 말했다. 난소는 보조금의 일반적인 3년 프로젝트 기간 내에 연구할 수 있을 만큼 빠르게 노화되며, 우리가 아는 한 난소가 있는 모든 사람은 충분히 오래 산다면 어떤 식으로 든 폐경을 경험하게 된다. 나이, 난자의 수와 질, 폐경, 건강 수명 간의 정확한 연관성은 아직 불확실하지만 상관관계는 존재하며 강력하다. 가리슨은 "분명한 것은 난소의 내분비 기능을 보존할 수 있다면 여성 건강 관리에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 것이다."고 말했다.

 

출산하는 부모 5명 중 1명은 의사가 임신을 고위험으로 분류하기 시작하는 나이인 35세가 된 후에 첫 아이를 낳는다. 사람들은 재정적 제약, 고등 교육 또는 단순히 자녀 없는 성인 생활을 더 오래 즐기고 싶어서 든 30대 중반이나 그 이후까지 아이를 갖는 것을 점점 더 미루고 있다. 난소 노화를 몇 년 늦추면 잠재적 부모의 생식력을 보존할 수 있고 폐경의 부작용을 막을 수도 있다. 그러나 베나윤은 시간이 지남에 따라 난자가 손상을 축적하는 것을 반드시 막을 수는 없다고 말했다. 오래된 정자가 선천적 결함의 가능성이 더 높은 것처럼 오래된 난자는 유전적 위험이 더 크다는 것을 의미한다.

 

컬럼비아 대학의 생식 노화 연구자인 서유신은 연구팀을 이끌고 20대에서 50대 초반까지의 사람들에게서 채취한 인간 난소 세포를 연구했다. 현재 동료 검토를 거치고 있는 사전 인쇄본에서 그들은 49~54세 사이의 사람들의 난소 세포가 훨씬 나이 많은 사람들의 장기에서 일반적으로 볼 수 있는 DNA 손상 및 과활성 mTOR를 포함한 노화 징후를 보였다고 보고했다.

 

지난 1년 동안 서유신과 컬럼비아 대학교 어빙 메디컬 센터의 생식 내분비학 및 불임과장인 제브 윌리엄스(Zev Williams)는 35~45세 여성을 대상으로 저용량 라파마이신이 난소 노화를 늦출 수 있는지 테스트하기 위한 임상 시험을 진행해 왔다. 생식 노화 치료에 대한 라파마이신의 유효성 검증(VIBRANT) 연구는 아직 적극적으로 참여자를 모집하고 있지만, 처음 34명의 참여자의 예비 데이터는 "매우, 매우 흥미롭다"고 서유신은 말했다.

 

초기 결과에 따르면 이 약물은 난소 노화를 약 20% 늦출 수 있는 것으로 나타났다. 이 결과가 유지된다면 라파마이신은 폐경을 5년 늦추고 사람들이 더 오랫동안 건강을 유지하도록 도울 수 있으며, 아이를 가질 수 있는 선택권을 더 열어둘 수 있다. 그녀는 "어떤 면에서 우리의 결과는 사실이 아닐 정도로 좋다"라고 말했다. "다만 라파마이신은 매우 잘 연구되었기 때문에 사실임을 알고 있다." 서유신과 윌리엄스는 연구에 1,000명 이상의 참여자를 포함시킬 계획이지만, 그들의 파일럿 연구는 주로 라파마이신이 의도치 않은 부작용을 일으키지 않는지 확인하기 위해 설계되었다. 이식 환자가 복용하는 고용량에서 라파마이신은 배란을 멈추어 생식 능력을 연장하기보다는 오히려 감소시킬 수 있다. 하지만 VIBRANT 참여자는 라파마이신을 일주일에 한 번만 복용했고, 그 복용량은 이식 환자가 하루에 복용하는 양의 절반에도 미치지 못했다. 심각한 문제는 보고되지 않았으며, 이는 향후 연구의 길을 열었다.

 

연구에 참여하지 않은 케버라인은 "과학적 근거가 매우 강력하다."라고 말했다. VIBRANT의 첫 번째 단계의 최종 결과는 2년 후에 발표될 예정이며, 그 후 훨씬 더 많은 사람을 대상으로 한 연구가 이어질 것이다. 베나윤은 라파마이신이 이미 FDA 승인을 받았기 때문에 유망한 임상 시험 결과가 "수십 년이 아니라 수년 내에" 실제 치료로 이어질 수 있다고 낙관하고 있다.

 

여성 건강 연구는 이제 막 시작에 불과하다.

라파마이신이 실험실에서 성공을 거두었다는 점을 감안할 때, 왜 우리는 이미 저용량 라파마이신 알약을 복용하지 않는지 궁금할 수 있다. 이 약이 우리를 더 오래, 더 건강하게 살게 하고 적절한 용량에서 부작용이 제한적이라면, 왜 우리는 지붕 위에서 그것에 대해 소리치지 않는 것일까?

 

문제 중 일부는 항노화 잠재력을 입증하는 임상 시험 데이터가 부족하다는 것이다. 인간의 수명을 연구하는 것은 정말 어렵다. 우리는 실험실 쥐나 벌레에 비해 오래 살고 있으며, 미국 국립보건원(NIH)은 한 번에 몇 년 동안만 연구 프로젝트에 자금을 지원한다. 그리고 라파마이신은 저렴하고 이미 시중에 나와 있기 때문에 일반적으로 약물 개발의 마지막 단계에 자금을 지원하는 제약 회사와 벤처 캐피털리스트에게 많은 사업 기회를 제공하지 않는다.

 

케버라인은 "수익 인센티브가 부족하기 때문에 FDA 승인 약물의 장수 또는 건강 수명에 대한 임상 시험을 지원하기 위해 자금 지원자가 나서는 것이 매우 어려웠다."고 말했다. 그는 이상적으로는 정부가 이런 종류의 연구에 자금을 지원해야 하지만 "NIH가 실수를 했다."고 덧붙였다.

 

역사적으로 NIH는 암과 같은 질병 특정 분야에 비해 생식 노화 연구에 대한 자금 지원이 부족했다. 더 나쁜 것은 종종 여성의 건강을 완전히 무시했다는 것이다. "인구의 절반이 결국 폐경을 경험하는데, 폐경의 영향을 미루려는 연구가 더 많지 않다는 것은 놀라운 일이다." 베나윤이 말했다.

 

1993년 NIH 재활성화 법이 통과되기 전까지는 특별한 상황이 없다면 임상 시험에 여성을 포함해야 했다. 1993년 이전에는 그러한 규칙이 없었다. 연구자들은 종종 여성의 월경 주기가 데이터를 망칠까봐 두려워 임상 연구에서 여성을 제외했다. 호르몬 변동(및 짝짓기 및 싸움과 같은 실험실 동물 특유의 문제)에 대한 유사한 우려는 여전히 많은 전임상 동물 연구에 영향을 미친다.

 

2009년까지 생리학 및 약리학과 같은 분야의 대부분 연구는 수컷 실험실 동물만 사용하거나 동물의 성별을 전혀 보고하지 않았다. NIH가 수혜자에게 수컷과 암컷 동물 모두에서 전임상 실험을 수행하도록 요구하기 시작한 것은 2016년이 되어서였다. 가리슨은 이러한 깊이 뿌리 박힌 성적 편견으로 인해 수십 년 동안 연구 진행이 중단되었다고 말했다. "암컷을 연구하지 않으면, 암컷의 생리학에 대해 아무것도 배울 수 없다."

 

암컷이 연구에서 고려되었을 때, 그것은 보통 번식과 다산에 관한 것이었다. 종종 가축 사육 프로그램을 강화하는 것이 목표였다. "생식 생물학은 실제로 인큐베이터로서의 여성에 초점을 맞췄다."라고 가리슨이 말했다. 가리슨과 같은 과학자들이 난소의 연령 관련 기능 감소를 다산 문제가 아닌 건강 문제로 재구성하기 시작한 것은 불과 몇 년 전의 일이다.

 

하지만 수년간의 자금 부족으로 "이 분야에서 아직 해야 할 기초 연구가 많이 남아 있다."라고 케버라인은 말했고, 이를 위한 보조금을 받는 과학자는 많지 않다.

"NIH는 전함과 같다."라고 가리슨은 말했다. "회전하려면 오랜 시간이 걸린다."

 

VIBRANT와 같은 연구가 마침내 더 많이 등장했다. 올해 초, 질 바이든(Jill Biden)은 보건을 위한 고급 연구 프로젝트 기관(Advanced Research Projects Agency for Health(ARPA-H))이 여성 건강 연구에 1억 달러를 투자할 것이라고 발표했다. 3월에 조 바이든 대통령은 또한 의회에 여성 건강 연구에 120억 달러를 투자해 달라고 요청했다.

 

의회가 당장은 그 돈을 내놓지 않을 가능성이 크지만, 가리슨은 "이런 대화를 나누고 있다는 사실, 그 수준에서 대화가 이루어진다는 사실 자체가 매우 영향력 있고 극적이다."라고 말했다.