구성 요소는 간단하다. 3개의 AA 배터리. 두 개의 전기 침술 바늘. 일반적으로 배터리로 작동하는 꼬마 전구에 부착되는 플라스틱 홀더 1개. 그러나 그들은 함께 가정용 배터리를 사용하여 세포의 유전자 발현을 제어하는 강력한 자극 장치로 병합된다.

 

이 아이디어는 엉뚱한 것처럼 보이지만 이번 주 네이쳐 메타볼리즘(Nature Metabolism)의 새로운 연구는 그것이 가능하다는 것을 보여주었다. ETH 취리히와 스위스 바젤 대학의 마틴 퍼세네거(Martin Fussenegger) 박사가 이끄는 팀은 배터리 또는 휴대용 배터리 뱅크 형태의 직류 전기를 사용하여 생쥐의 인간 세포에서 유전자를 활성화하는 시스템을 개발했다. 문자 그대로 스위치를 뒤집는다.

 

배터리 팩은 생체 내 인간 유전자를 조절할 수 없다. 현재로서는 살아있는 세포에 삽입된 실험실에서 만든 유전자에 대해서만 작동한다. 그러나 인터페이스는 이미 영향을 미치고 있다. 개념 증명 테스트에서 과학자들은 유전자 조작 인간 세포를 제1형 당뇨병이 있는 쥐에 이식했다. 이 세포는 일반적으로 조용하지만 전기 자극으로 활성화되면 인슐린을 펌핑할 수 있다.

연구팀은 침술 바늘을 사용하여 하루 10초 동안 방아쇠를 당겼고 쥐의 혈당 수치는 한 달 안에 정상으로 돌아왔다. 설치류는 일반적으로 어려운 일인 외부 인슐린 없이도 과식 후 혈당 수치를 관리하는 능력을 되찾았다.

 

"전기유전학(electrogenetics)"이라고 하는 이러한 인터페이스는 아직 초기 단계이다. 그러나 팀은 대사 및 잠재적으로 다른 장애에 대한 치료법을 직접 안내할 수 있는 웨어러블의 잠재력에 특히 흥분하고 있다. 설정에는 전력이 거의 필요하지 않기 때문에 3개의 AA 배터리로 5년 이상 매일 인슐린 주사를 촉발할 수 있다고 그들은 말했다.

 

이 연구는 신체의 아날로그 컨트롤(유전자 발현)을 스마트폰 앱과 같은 디지털 및 프로그래밍 가능한 소프트웨어와 연결하는 최신 연구이다. 이 시스템은 "머지않은 미래에 웨어러블이 유전자를 제어할 수 있도록 하는 잃어버린 고리를 나타내는 도약"이라고 팀은 말했다.

 

유전자 제어의 문제

유전자 발현은 아날로그 방식으로 작동한다. DNA에는 컴퓨터의 0과 1을 연상시키는 4개의 유전 문자(A, T, C, G)가 있다. 그러나 유전자 코드는 단백질로 변환되지 않는 한 생명을 만들고 조절할 수 없다. 유전자 발현이라고 하는 이 과정은 수십 개의 생체 분자를 모집하며, 각각은 다른 사람에 의해 제어된다. 모든 유전 회로에 대한 "업데이트"는 악명 높은 오랜 시간 동안 작동하는 진화에 의해 주도된다. 강력하지만 생물학 플레이북은 그다지 효율적이지 않다.

 

합성 생물학을 살펴본다. 이 분야는 기계의 논리를 사용하여 복잡한 회로를 형성하거나 재배선하기 위해 새로운 유전자를 조립하고 세포를 활용한다. 초기 실험은 합성 회로가 일반적으로 암, 감염 및 통증을 유발하는 생물학적 과정을 제어할 수 있음을 보여주었다. 그러나 이를 활성화하려면 항생제, 비타민, 식품 첨가물 또는 기타 분자와 같은 분자를 트리거로 사용하여 이러한 시스템을 아날로그 생물학적 컴퓨팅 영역에 유지해야 한다.

 

신경 인터페이스는 이미 신경망(아날로그 컴퓨팅 시스템)과 디지털 컴퓨터 간의 격차를 해소했다. 합성 생물학에 대해서도 똑같이 할 수 있을까?

 

디지털 합성생물학

팀의 솔루션은 DC 작동 조정 기술 또는 DART이다.

설정이 작동하는 방식은 다음과 같다. 그 중심에는 노화와 조직 마모를 유발하는 악당으로 알려진 활성산소종(ROS)이 있다. 그러나 우리 몸은 일반적으로 대사 과정에서 이러한 분자를 생성한다.

 

분자 손상을 최소화하기 위해 ROS 수준을 측정하는 천연 단백질 바이오센서가 있다. 바이오센서는 NRF2라는 단백질과 밀접하게 작동한다. 부부는 일반적으로 대부분의 유전 물질로부터 격리된 세포의 끈적끈적한 부분에서 어울린다. ROS 수준이 놀라운 속도로 상승하면 센서는 NRF2를 방출하여 세포의 DNA 저장 용기인 핵으로 터널링하여 ROS 엉망을 정리하는 유전자를 켠다.

 

이것이 왜 중요할까? NRF2는 합성 생물학을 사용하여 다른 유전자를 활성화하도록 유전적으로 조작될 수 있다고 저자는 설명했다. 많은 이전 연구에서 전기가 세포가 유전자 제어를 위해 안전한 수준으로 ROS를 펌핑하도록 트리거할 수 있음을 보여주었다. 즉, 전기로 세포를 자극하면 ROS가 방출될 수 있으며, 그러면 NRF2 "비밀 요원"이 활성화되어 원하는 유전자를 뒤집을 수 있다.  

 

DART는 이 모든 이전 작업을 전기적 유전자 제어를 위한 고효율 저 에너지 시스템으로 결합한다. 배터리는 방아쇠, ROS는 메신저, NRF2는 유전적 "켜기" 스위치이다.

이 시스템을 구축하기 위해 페트리 접시에 있는 인간 세포는 먼저 유전적 조정을 거쳐 자연 세포보다 더 많은 바이오센서와 NRF2를 발현하도록 했고, 그 결과 조작된 세포가 ROS 수준에 더 잘 적응하도록 만들었다.

 

그런 다음 방아쇠를 설계했다. 여기서 팀은 이미 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 전기 침을 사용했다. 바늘에 전원을 공급하기 위해 팀은 AA, AAA 또는 단추형 배터리(후자는 일반적으로 웨어러블 내부에 있음)를 사용하여 조사했으며 조작된 셀에서 ROS를 자극하기에 충분한 전압을 생성하는 다양한 배터리 구성을 측정했다.

 

한 실험에서는 어두운 녹색 단백질을 지표로 사용했다. 짧은 전기 폭발로 세포를 재핑하면 ROS 분자가 펌핑된다. 세포의 바이오센서가 활성화되어 녹색 단백질을 발현하고 작동시키는 합성적으로 추가된 유전자 기계에 달라붙은 NRF2를 차례로 방출했다.

전기 트리거는 완전히 가역적이어서 세포가 정상적이고 건강한 상태로 "재설정"되어 또 다른 전기적 순환을 견딜 수 있다.

“우리는 오랫동안 전기를 사용하여 유전자 발현을 직접 제어하고 싶었다. 이제 우리는 마침내 성공했다.”라고 퍼세네거(Fussenegger)가 말했다.

 

당뇨병에 대한 배터리 솔루션?

고무된 팀은 다음으로 DART를 사용하여 인슐린 유전자를 제어하려고 시도했다. 인슐린은 혈당 조절에 필수적이며 당뇨병에서는 그 수치가 교란된다. 이 팀은 이전에 전압 변화에 반응하여 인슐린을 펌핑하는 디자이너 세포를 설계한 이 분야에 익숙하다.

연구팀은 DART를 사용하여 인슐린 생성 유전자를 전기 자극 후 ROS가 있을 때만 활성화되는 인간 세포에 유전자 조작했다. 이 설정은 페트리 접시에서 완벽하게 작동했으며 세포는 전기를 가한 후 ROS에서 샤워를 한 후 인슐린을 방출했다.

 

그런 다음 조작된 세포를 임상적으로 허가된 젤리 같은 물질로 캡슐화하고 제1형 당뇨병이 있는 쥐의 등 피부 아래에 이식했다. 이 생쥐는 일반적으로 스스로 인슐린을 생산할 수 없다.

DART 컨트롤러는 비교적 간단하다. 3개의 AA 배터리로 구동되는 백금으로 코팅된 2개의 침술 바늘과 이식된 공학 세포를 대상으로 하는 12V 전원 스위치에 연결된다. 대조군으로 팀은 또한 이식된 세포에서 멀리 떨어진 쥐를 침술 바늘로 찔렀다. 각 그룹은 하루에 단 10초 동안 재핑되었다.

 

대조군과 비교하여 단 4주 만에 전기유전학적 치료가 유망한 것으로 나타났다. 쥐는 다이어트로 인한 저 혈당과 더 잘 싸울 수 있었고 결국 정상적인 혈당 수치를 회복했다. 그들은 또한 인슐린을 사용하지 않고는 당뇨병 환자에게 어려운 식사 후 혈당 수치 조절에 능숙했다. 다른 신진대사 측정도 개선되었다.

다음 단계는 임플란트에 사용되는 유전자 조작 세포의 필요성을 보다 임상적으로 실행 가능한 솔루션으로 대체하는 방법을 찾는 것이다.

 

그러나 저자에게 DART는 생물학적 신체를 디지털 영역에 연결하는 로드맵을 나타낸다. DART 컨트롤을 세포 내부의 광범위한 바이오 의약품에 연결하는 것은 간단해야 한다. 더 많은 최적화를 통해 이러한 전기 유전 인터페이스는 "다양한 미래 유전자 및 세포 기반 치료법에 대한 큰 가능성을 가지고 있다"고 저자는 말했다.

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